卵巢早衰的病因研究进展

　　【摘要】 卵巢早衰(PoF)是指女性在40岁以前发生的自然绝经，人群发病率约l％ 一3％，且近年来发病率呈上升趋势。卵巢早衰的病因不清，发病因素复杂，大部分卵巢早衰无明确病因可
循，少部分病因特殊，涉及遗传学、免疫学、促性腺激素作用障碍、酶缺陷及医源性因素等。了解
卵巢早衰的发病因素，将有助于预防其发生并改善其临床治疗。
　　【关键词】 卵巢早衰；病因；遗传；免疫；酶缺陷

　　卵巢早衰(premature ovarian failure，PoF)是指女性在40岁以前发生的自然绝经。一般认为，POF的人群发生率约1％ 一3％ ，闭经患者中约2％ ～10％ 系卵巢早衰¨J。卵巢早衰是妇科内分泌领域的常见病，且近年来发病率呈上升趋势，POF的患者面临不育、更年期综合征等一系列健康问题，必须重视POF的诊治。卵巢早衰的病因复杂，特发性POF占高促性腺激素闭经的81％ ，是POF的最常见类型，这些患者通常无明确病因可循 J。少数原因特殊，下面就POF的病因研究进展进行综述。

　　1 遗传学因素

　　约10％的POF患者有家族史，姐妹数人或祖孙三代可共同发病，既可表现为原发性闭经，也可表现为继发性闭经 J。研究发现，卵泡数量的维持必须有两条结构正常的x染色体存在。普遍认为x染色体长臂影响卵巢功能，而短臂影响身高，x染色体受损导致有丝分裂停止，即典型的Turner综合征(Turner’S syn．&ome)E3J。55％Turner综合征的核型为45，X。在剩下的45％ 中，核型可为嵌合体45，X／46，XX；45，X／47，)o()【；45，X／46，XX／47，)o()【等L4J。不同的核型引起不同的临床表现。目前认为两条x染色体上都存在与卵子发生相关的等位基因，x染色体发生畸变或缺失，相关基因异常或缺失，可引起卵子发生障碍，导致POF的发生。最近，Rao等发现嵌合体45，X／46，X，del(x)(pl1．1～p22．3)可引起POFL 5l。
　　在基因工程和临床研究的基础上，已经发现决定卵巢功能的基因位点为Xq21．3～q27或Xq26．1一q27和xq13．3～q21．1，这是维持正常卵巢功能必需的完整的区域，这些区域里的缺失与POF有关。可能与POF有关的基因突变多达20余种，而学者们公认的是位于x的FMR1基因和位于2p的FSH．R基因 J。 ．砌基因(fragile maturation r~on1)位于xq27．3上，它的5’未翻译区域中多形性的CGG三核苷酸扩展引起脆性X综合征(fragile X syndrome，FRAXA)。FRAXA是一种较常见的智力低下的原因，1986年F 首先发一现FRAXA家系中POF发生率增加，以后又被很多研究所证实，约13％ ～25％ 的FRAXA患者发生POF。，FRAXA前突变与POF有着明确的关系[7l。最近有研究表明，FMR1基因在POF发生中所起的作用远远大于先前研究得出的结论 J。FSH受体(FSH receptor，FSH．R)基因位于染色体2p上。Aittomaki等于1995年在芬兰的一个原发闭经家庭中识别出了FSH．R基因突变。在编码细胞部分区域的外显子7处发现—个点突变，突变受体的体外表达研究显示，转染细胞膜上FSH．R的亲和力良好、但数目减少，它可能是人x相关的性腺功能障碍的候选基因 J。但FSHR基因突变仅在遗传病高发的芬兰有报道(75名芬兰POF妇女中29％可以发现这种突变)，在英国、美国、巴西和法国人群中的研究均未发现该突变。北京大学第三医院对73例POF患者采用PCR方法扩增FSH．R基因的第7外显子，结果发现POF患者和对照组妇女的FSH．R基因均未发生C566T突变。与不少国家的报道一致，进一步证明C566T突变在芬兰以外的地区是罕见的。值得提出的是，本研究报道的病例数与其他研究报道相比是最多的，但由于本研究未对FSH．R基因的全部序列进行筛查，因此，尚不能除外在FSH．R基因的其他部位有发生突变的可能【10]。
　　Perez等将鼠线粒体与鼠卵巢颗粒细胞共同培养后发现，线粒体具有防止颗粒细胞凋亡的作用，并认为。线粒体DNA缺失使卵泡细胞凋亡加速而引起卵巢早衰u 。闫琳丽等研究发现随着年龄的增加，线粒体DNA缺失率呈上升趋势【I2J。

　　2 免疫学因素

　　POF患者的卵巢自身免疫损害机制尚不清楚，可能是自身免疫功能亢进产生的抗体，能识别卵巢构成的某一或某些成分，通过抗原抗体反应损毁卵巢；也可能由于自身免疫性疾病，使免疫功能紊乱后殃及卵巢。
　　有学者研究发现，卵巢早衰患者的免疫调节、免疫应答均处于衰老状态，存在着CD4 ／CD8 明显下降，CD16细胞数增高及总补体溶血活性(CHSO)增高。最近有研究显示，健康育龄妇女、POF患者及自然绝经者，在外周血成熟T淋巴细胞总体水平是一致的，POF患者及自然绝经后妇女的CD8 、CD16 T淋巴细胞数量明显升高，CIM ／CD8 明显降低，POF患者出现的闭经、衰老与体内的免疫异常，不仅与细胞的相对数量有关，还与其调节功能有关，即与淋巴细胞亚群失衡有关 。有研究报道，浸润到卵巢的淋巴细胞能产生一种蛋白质，使外周血淋巴细胞释放白细胞移动因子，使更多的淋巴细胞浸润到卵巢周围，加重卵巢的损伤。尚有研究发现，7干扰素可刺激卵巢颗粒细胞表达主要组织相容性抗原Ⅱ，引发自身免疫应答，触发卵泡闭锁，加速卵泡耗竭⋯。POF也可能与排卵时伴有‘血管损伤有关，卵泡的某些成分因此进入血液循环，刺激抗体产生。正常妇女血中可发现卵巢及其组分抗体，但滴度较低。POF患者外周血中可检测出高滴度的抗卵巢抗体，包括抗卵泡内膜细胞抗体、抗颗粒细胞膜抗体、抗卵浆抗体、抗透明带抗体、抗黄体细胞抗体。
　　新近有研究表明透明带是自身免疫性卵巢早衰的重要抗原L1引。由于卵巢抗体是来源于多种抗原成分的异质性抗体，且临床上对抗卵巢抗体的检测，亦不能说明抗卵巢抗体和卵巢功能损伤之间的因果关系，因此对卵巢早衰的患者进行免疫抑制治疗的效果，尚需随机临床试验的进一步验证【14J。
　　临床上发现，5％ ～30％的POF患者同时患有其他自身免疫性疾病，以桥本氏甲状腺炎最常见，其次为Addison病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、突发性血小板减少性紫癜等。胸腺是中心免疫器官，动物实验证实胸腺缺如易发生POF。Miller和Chatten也发现胸腺缺如女孩卵巢萎缩，卵泡缺如。幼年期若接受大剂量胸部放射线照射，可引起胸腺损伤，最终发生卵巢早衰[11。
ROS)。绝大多数研究者认为ROS是由于促性腺激素及其受体变异或受体后作用介质异常，导致促性腺激素作用障碍所致。

　　3 促性腺激素作用障碍

　　许多研究者都发现，部分POF患者卵巢卵泡并未 成的部分卵巢组织功能丧失可导致POF。过去认为切完全耗竭，但对内源性高促性腺激素缺乏反应，有人将 除一侧卵巢，对侧卵巢可以维持正常的内分泌功能。其命名为卵巢抵抗综合征(resistant OVSl＇ian ，ROS)。绝大多数研究者认为ROS是由于促性腺激素及其受体变异或受体后作用介质异常，导致促性腺激素作用障碍所致。

　　FSH的生理作用是由其生物活性所决定的，因此，POF的患者可能是由于FSH缺乏生物活性。有人发现PoF患者和卵巢切除或自然绝经者血中FSH生物活性存在差异，而外源性FSH能成功诱导这些患者的卵泡发育⋯1。促性腺激素作用障碍尚与FSH受体(FSH．R)的异常有关。Aittomaki等的研究发现POF患者存在FSH．R基因外显子的碱基变异l9]，促性腺激素受体细胞外区域的突变导致其与促性腺激素的结合中断，而促性腺激素受体细胞内区域的突变导致促性腺激素与其受体结合后细胞内信号传递发生障碍，最终导致卵巢对促性腺激素缺乏反应。此外，促性腺激素和相应受体结合后，需要许多中介因子参加，研究发现TGr-#产生增加，可能促使卵泡闭锁速度加快。

　　4 酶缺陷　

　　17a羟化酶及17，20碳链裂解酶等甾体激素合成关键酶的缺乏，导致性激素的缺乏，性激素水平低下，促性腺激素反馈性增高，患者多表现为原发性闭经，少数患者有正常月经，但卵巢内卵泡闭锁速度加快，出现POF。半乳糖．1磷酸酶尿苷转移酶缺乏可引起半乳糖血症，以前认为增多的半乳糖可直接损害卵母细胞，其代谢产物可对卵巢实质产生损害，半乳糖分子的渗入可改变促性腺激素的活性，引起卵巢卵泡的过早耗竭。
　　最近有研究表明，半乳糖对卵巢的影响主要和循环血中异常的FSH有关，而非先前报道的它对卵巢直接的毒性作用u 。粘多糖病患者也容易发生POF，机制尚不完全清楚，可能与代谢产物对卵巢细胞的毒性作用有关。

　　5 原始卵泡储备过少。

　　卵巢闭锁或耗竭过快如果胚胎时期从卵黄囊迁入卵巢内的生殖细胞过少，或卵泡膜颗粒细胞不能合成足够的卵母细胞成熟分裂抑制因子(o0cyte meiosis inhibiting factor，OMW)，而使仅有的少数卵细胞在提前完成第一次成熟分裂后过早退化，就会引起POF[2]。

　　6 医源性因素

　　6．I 盆腔手术40岁之前切除一侧或部分卵巢，造许多研究者都发现，部分POF患者卵巢卵泡并未 成的部分卵巢组织功能丧失可导致POF。过去认为切完全耗竭，但对内源性高促性腺激素缺乏反应，有人将 除一侧卵巢，对侧卵巢可以维持正常的内分泌功能。
其命名为卵巢抵抗综合征(resistant OVSl＇ian ， 近年来的研究提示，一侧卵巢切除以后，卵巢分泌的激素下降，使垂体分泌的FSH升高，另一侧卵巢发生POF或较早衰退的机会增加。此外，有研究发现子宫血行阻断后也可引起POF【16J。
　　6．2 放疗和化疗放射线可使卵巢卵泡丧失，间质纤维化和玻璃样变，血管硬化和门细胞潴留等。研究发现，当卵巢受到的直接照射剂量在0．6 Gy以下时，卵巢功能几乎不受影响；O．6～1．5 Gy时，对40岁以上的妇女卵巢功能有一定影响；1．5～8．0 Gy时，约50％ ～70％的15～40岁妇女可出现卵巢功能衰竭；超过8．0Gv时，几乎所有年龄段妇女的卵巢将发生不可逆的损害⋯。最近有研究发现，导致不孕的有效照射剂量随年龄的增加而减少：出生时为20．3 Gv，