妇科恶性肿瘤动脉化疗的历史现状和展望

      随着妇女寿命的延长，妇科恶性肿瘤成为威胁妇女生命健康的重要因素之一。对于早期妇科恶性肿瘤手术治疗具有较好的临床疗效，但对于中晚期患者或细胞分化不良的患者，单纯手术治疗不能达到理想的效果或者患者就诊时已经错过最佳的手术时机，此时适当的术前化疗或必要的术后化疗对于获得手术机会、改善生活质量和提高生存率具有积极的意义。随着新的化疗药物的研制成功、新的化疗器械及化疗途径的应用，既往认为对化疗不敏感的妇科恶性肿瘤同样可以获得较好的临床疗效，为患者的后续治疗空间提供了良好的基础。在妇科恶性肿瘤的化疗方式中，动脉化疗以其良好的临床效果引起人们高度的重视。

     动脉化疗是一个古老而又全新的治疗方法。说其古老是因为在临床应用已有50余年的历史，谓其全新是因为新的器械、新的药物以及新的理念给予其崭新的活力。据文献报道，1952年Cromer等首先将动脉化疗应用于宫颈癌的治疗，取得了一定的临床疗效，开辟了妇科恶性肿瘤化疗的新途径，但在当时由于化疗方法和技术等方面的原因，动脉化疗并未引起人们太大的关注。此时的动脉化疗方式主要还是采用外科手术的方式将硅胶导管或塑料导管置人动脉血管内，一般选择腹主动脉分叉上2 cm或髂内动脉主干。直至1964年日本学者Fujwara等第一个系统地研究了妇科恶性肿瘤的动脉灌注化疗，引起对动脉化疗的关注并导致动脉化疗研究的热潮；同年腾原幸郎等首先将动脉灌注化疗泵用于宫颈癌患者的持续动脉灌注化疗。

      在我国妇科恶性肿瘤的动脉化疗最早开展于1964年，主要术式为经外科手术放置导管人腹主动脉或髂内动脉，如经一侧闭孔动脉将导管逆行插入腹主动脉，而后发现经一侧腹壁下动脉途径人腹主动脉分叉上2 cm进行化疗更为方便，在临床上主要应用于中晚期宫颈癌、阴道癌或外阴癌的姑息治疗，药物主要选择氮芥类药物，由于导管固定于腹部易于移动、脱落、栓塞或感染等因素不易管理，限制了其多疗程应用。虽然如此但也取得一定的临床效果，据谭道彩等比较经腹壁下动脉插管化疗中晚期宫颈癌结合手术治疗或放疗较单纯应用放射治疗，其5年生存率提高10％ ～15％。由于动脉化疗的方法和抗癌药物的限制，动脉化疗在妇科恶性肿瘤中的应用未能得到广泛的开展。

      在1967年，随着现代介入放射学概念的提出，尤其是新的导管和DSA(数字显影血管造影)设备的研制成功，新的治疗方法和治疗理念得以贯彻实施。使妇科恶性肿瘤的动脉化疗，由外科手术方式发展为经皮穿刺的微创置管方式，极大地减轻了患者的损伤，方便了动脉化疗的应用，同时也为动脉化疗向多种途径、多种方式、更精细、更准确的方向发展，提供了技术上的可行性。

现代介入放射学概念的提出，导致动脉化疗方式发生了革命性的改变，这种改变是多方位的和全面的，首先是治疗理念上的变革，微创治疗的理念第一次被引入到介入放射学中，以后的实践也证明了在介入放射学所涉及的各个领域如心脏介入、颅脑介入、妇科介入、肝胆介入等领域是真正贯彻了微创治疗的观念。

      其在妇科恶性肿瘤的动脉化疗革命性改变主要表现在以下方面。

      2．1 动脉化疗的手术操作发生了革命性的变革首先是导管置入从外科手术的操作发展到经皮穿刺就可以完成，此种变革的益处非常明显：首先手术步骤得到明显的简化，使更多的医院能够开展该项手术；其次患者的住院日期明显缩短，甚至不需住院治疗，成为一日手术；第三手术的损伤明显降低，并发症发生率大大减少。

      2．2 动脉化疗的方式得以丰富最早的动脉化疗是一次性的化疗，治疗结束后，导管就从动脉内拔出，该方法对只需一次动脉化疗的患者无疑是适宜的；部分需要持续动脉化疗的患者，如果长期在体外留管将导致并发症的增加，需长时间间断化疗的患者反复多次的动脉插管，既加重了患者的经济负担，又增加了对患者的损伤，而动脉化疗药盒系统的置入可完美地解决该问题，将动脉化疗药盒系统置入患者的体内，我们可以根据患者的具体情况实施个体化的动脉化疗。

      2．3 动脉化疗的适应证得以扩展动脉化疗最早应用于妇科恶性肿瘤，主要是对难治性妇科恶性肿瘤出血的处理。随着现代介入放射学概念的提出及更多的临床实践证明，动脉化疗的适应证越来越广。现在动脉化疗已应用于官颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌、外阴癌的的治疗；我们根据动脉化疗在妇科恶性肿瘤中应用的不同阶段和目的，将动脉化疗分为：术前新辅助动脉化疗、术中动脉化疗、术后维持性动脉化疗以及姑息性动脉化疗；尤其是术前新辅助动脉化疗在高危型宫颈癌的治疗中，取得了显著的临床效果，达到了降期和降级的目的，为该类患者的后续治疗提供了广阔的治疗空间，对提高患者的生存率和生存质量具有积极的意义。另一个值得提及的妇科恶性肿瘤是滋养细胞肿瘤的动脉化疗，在不多的临床病例研究中，动脉化疗较全身化疗可明显减少化疗疗程，缩短治疗时间。

      2．4 动脉化疗的基础研究得以深入动脉化疗真正应用于妇科恶性肿瘤的治疗在时间上不长，积累的病例不多。在全世界的范围内日本、中国等国家关于妇科恶性肿瘤动脉化疗的基础研究相对深入，而美国、英国等国相对薄弱。1988年El本三浦健等提出少量反复动脉灌注法。1990年El本北尾学等提出升压动脉灌注化疗法，对子宫内膜癌进行动脉化疗。目前关于妇科恶性肿瘤动脉化疗基础研究，主要集中于：动脉化疗后癌组织病理学的变化、动脉化疗药物药代动力学方面包括全身和癌组织局部药代动力学改变、动脉化疗后机体免疫力的变化包括全身和癌组织局部免疫力的动态变化等。

     在上述基础研究中，动脉化疗癌组织临床药代动力学方面的研究，对动脉化疗用药的合理应用具有重要意义。John(1983年)最早开展顺铂动脉化疗的动物(兔)实验研究，研究结果认为应用顺铂做动脉灌注化疗可获较高的药物浓度，从而支持动脉灌注化疗可使局部组织药物浓度升高学说，并提供了动物实验依据。Bernard Hecquet等(1987年)进行了最早的临床研究，选择9例官颈癌患者作顺铂动静脉灌注化疗，采用自身交叉对照的方法进行前瞻性研究，于灌注后24、48小时及第2次化疗前取宫颈癌组织，并取外周血检测Pt离子浓度，结果认为从临床药代动力学的角度动脉化疗的疗效较静脉化疗差。P．vermin于1989年重复了上述：实验，得出相似结论并认为癌组织内Pt离子的差异，主要与肿瘤的变异性有关，而与用药途径无关。

      此方面的国内研究更为深入，陈春林等研究首次在人体证实：动脉灌注化疗癌组织内的抗癌药物浓度较静脉灌注化疗高，从而支持动脉灌注化疗可使局部组织药物浓度：升高学说。其在以后的研究中发现：① 随着动脉化疗剂量的增加，癌组织内的抗癌药物浓度会相应的呈比例增加；②在动脉化疗中将部分抗癌药物吸附于新鲜明胶海绵颗粒中进行栓塞，与单纯灌注化疗相比并不能增加局部癌组织内的药物浓度。

      陈春林等于1993年在上述研究的基础上，提出动脉化疗的4点用药原则：①抗癌药物必须对该肿瘤具有确切的疗效；②该药物对癌细胞的杀伤是以原型起作用的i③该药物的抗癌效果是浓度依赖型；④抗癌作用快而强，能迅速杀死癌细胞。而后在此原则指导下，应用动脉化疗治疗宫颈癌获得可喜的疗效，通过总结临床经验，提出动脉化疗后续治疗的基本原则：①“见好就收”的原则，该原则的基本点是在动脉化疗后，经评估已经具备手术条件的患者，需及时给予手术治疗，而不需：勾取得更好的效果继续化疗；②动脉化疗后再次治疗的间隔时间：单纯动脉灌注后如具备手术机会应在化疗后2周左右的时间选择手术治疗，如果需再次化疗以不超过3周为好；动脉化疗栓塞如具备手术机会应在动脉化疗栓塞后2周左右的时间选择手术治疗，如果需再次化疗以不超过4周为好。

在妇科恶性肿瘤动脉化疗后机体免疫力方面的研究发现：：曾北蓝在对比子宫颈癌患者动静脉化疗后血浆中cr)3、CD4、CD8的动态变化中发现，动脉化疗对患者免疫匀的损伤明显小于静脉化疗。陈莉婷等研究介入治疗前后，宫颈癌组织局部免疫功能的动态变化发现：在介入治疗前，宫颈癌组织局部呈免疫麻痹状态，在介入治疗后7天，宫颈癌组织局部的免疫麻痹获得解除、局部免疫能力增强并持续至介入治疗后l4天，认为从官颈癌组织局部免疫学指标变化的角度，介入治疗后7一l4天是手术的最佳时机，研究结果支持上述治疗原则。

     妇科恶性肿瘤动脉化疗，在以往的临床和基础研究中，取得了一定的进展，大量病例已经证实其应用的有效性，尤其是术前新辅助动脉化疗的应用，对中晚期无法手术的妇科恶性肿瘤的有效降期，为后续的手术等治疗开拓了广泛的空问，可明显改善患者的生活质量和提高生存率；对分化不良的妇科恶性肿瘤的有效降级，具有提高生存率的积极意义。但是，关于动脉化疗的基础研究明显落后于I临床研究，尤其是继续进行关于动脉化疗治疗机制的研究、动脉化疗药物选择的研究、动脉化疗最佳用药途径和用药方式的研究、动脉化疗与动脉栓塞相结合的治疗机制以及相互关系的研究等方面的探索，将有利于妇科恶性肿瘤动脉化疗的更<