罗新教授：尿失禁的药物治疗纵览

 

 

　　尿失禁（urinary incontinence）是一种具有严重的社交和/或卫生方面问题的疾病。它不是一个独立的疾病，而是一组症状，是由各种原因引起的，不自主的漏尿现象。通常尿失禁分为四类：真性尿失禁、压力性尿失禁、急迫性尿失禁和充盈性尿失禁。迄今为止，尿失禁的治疗仍是临床上的棘手问题。由于病因复杂，尿失禁的治疗往往涉及泌尿外科、妇产科、神经科、儿科、老年科等诸多学科，虽然目前用于治疗尿失禁的药物很多，但各有所长，治疗效果也有差别，本文根据尿失禁的类型和病因，对各种尿失禁的药物治疗综述如下。

　　1.1 急迫性尿失禁的常见病因

急迫性尿失禁是病人排尿急迫，难以随意控制和忍耐而发生的尿失禁，是尿失禁中最多见的类型。一般可以分为运动急迫性尿失禁（motor urge incontinence）和感觉急迫性尿失禁（sensory urge  incontinence）。

　　急迫性尿失禁大多是由于：⑴ 脊髓或脊上神经元病变而导致的逼尿肌活动过度；⑵ 逼尿肌、膀胱收缩不协调而导致的顽固性急迫性尿失禁。通常根据是否存在神经系统障碍，将逼尿肌分为反射亢进和逼尿肌不稳定。一般将没有神经源性损伤的逼尿肌活动过度称为膀胱过度活动（不稳定性膀胱）。引起急迫性尿失禁的疾病主要有：脑血管疾病、帕金森氏病、膀胱炎症、间质性膀胱炎、膀胱肿瘤和结石及尿道梗阻等等。

　　1.2  急迫性尿失禁的药物治疗

　　对于膀胱病变及其局部因素所致的急迫性尿失禁，在缓解症状的同时，应积极去除致病因素。本文主要介绍运动急迫性尿失禁的药物治疗，一般认为人类膀胱收缩的神经体液调节中最主要部分是乙酰胆碱诱导刺激膀胱平滑肌中的节后副交感胆碱能受体，抗胆碱能药物通过竞争性抑制乙酰胆碱从而抑制膀胱的不稳定收缩，故目前抗胆碱能药物仍然是治疗急迫性尿失禁的首选药物。

　　1.2.1抗胆碱能药物

　　此类药物主要有奥昔布宁（Oxybutynin）和托特罗定（Tloterodine），其中奥昔布宁应用已有近二十年的历史，其有效性已被广泛证实，奥昔布宁5mg每日3次的常规治疗方法，至少50％的受试者发生口干，且常因症状严重而导致治疗中断。近期已有奥昔布宁控释制剂上市，每日只需给药一次。Greenfield等对不能耐受口服的10例患者尝试使用奥昔布宁膀胱灌注法，方法是取5mg奥昔布宁溶于10ml无菌盐水中于导尿后注入，早晚各一次，治疗后尿动力学显示患者膀胱容量增加了10～140ml，最大膀胱压则下降了15～75cmH2O。托特罗定则是目前广泛提倡的一种较新的毒蕈碱受体（M受体）拮抗剂，他对M受体具有高度的亲和性和专一性，大量的临床研究表明：托特罗定能有效的改善尿频和急迫性尿失禁，2.5mg每天两次与奥昔布宁5mg每日两次等效，但其对腮腺的影响明显低于奥昔布宁。托特罗定几乎能在胃肠道完全吸收，半衰期为60小时。

　　四胺类复合物普鲁本辛(Propantheline)是另一种常用抗胆碱能药药，由于其胃肠道吸收很差，应空腹服用，常用量为15mg，每日3～4次。比较而言，硫酸阿托品(Atropine Sulfate)则能很好的被胃肠道吸收，临床剂量为0.3mg，但由于其缺乏选择性，抑制膀胱活动所需剂量往往大于其抑制腮腺、支气管、汁腺分泌所需的剂量。胃肠道解痉药物双环胺(Dicyclomine)具有较强的抗毒蕈碱活性和解痉作用，可以使膀胱平滑肌松弛，依赖性增加膀胱容量，从而使患者的膀胱功能增加，口服常用量20mg，一日3次。盐酸黄酮哌酯（Flavoxate Hydrocholridum）除具有抗毒蕈碱作用以外，还直接对膀胱平滑肌具有选择性解痉止痛作用，口服剂量为200mg，每日3次。

　　曲司氯铵（Trospium chloride,商品名Spasmo-lyt）是含有季铵离子的阿托品衍生物，与内源性递质乙酰胆碱竟争性结合突触后膜，并与G蛋白偶连的膜受体表面的氨基酸结合，使得激动剂结合点被封闭，从而阻止了在副交感神经末端释放的乙酰胆碱对靶器官上蕈毒碱样受体的作用。他对离体膀胱肌束的作用与用药浓度成正比，与奥昔布宁相比更有效。Madersbacher等进行了为期2周的随机双盲多中心试验，对比了曲司氯铵（20mg，每日3次）和奥昔布宁（5mg，每日3次）的疗效，发现前者可增加96ml的膀胱最大容积，降低29cmH₂O的逼尿肌压力，膀胱顺应性获得17ml/cmH₂O的改善。其结果的差异具有统计学意义。两种药物尿动力学方面的作用无统计学意义。对29利伴有神经源性膀胱反射异常的患者，曲司氯铵20mg，每日2次，治疗2周，他们的最大膀胱容量平均增加143ml，最大逼尿肌压力平均减少41cmH₂O,而且膀胱顺应性平均增加16ml/cmH₂O。Madersbacher和Retting还报告了1251例有尿急或急迫性尿失禁患者接受曲司氯铵治疗后，80％的患者症状缓解。药物起效迅速，42％的患者用药后3天症状就得到明显减轻，7天后，95％的患者症状都有所缓解。

　　1.2.2三环类抗抑郁药

　　丙咪嗪(Imipramine)也可用于治疗此型尿失禁，它能降低膀胱的收缩力，并同时能增加膀胱出口阻力，其具体作用机制尚未阐明，可能机理为：⑴在中枢和外周的某些部位能产生抗胆碱能作用；⑵抑制神经递质5－羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取；⑶中枢抑制镇静作用。丙咪嗪成人常规剂量5mg，每日一次，慢慢增量，其血浓度通常需要几周才能达到治疗效果，一般每周增加25mg，直到临床症状改善，或出现明显的副作用。同样如果停止服药时则需在几周内逐渐减量，至少应出现反跳性抑制症状时才可安全停药。

　　1.2.3前列腺素（PG）抑制剂

　　前列腺素在膀胱尿道的作用时多方面的，已证明膀胱平滑肌和粘膜均可合成PG,膀胱的神经刺激和炎症可以诱发PG的合成，PG可以促进体外的逼尿肌收缩。故一般认为抑制PG的合成可以减少逼尿肌的不正常活动，但由于其副反应发生率较高，使PG抑制剂在治疗急迫性尿失禁方面受到了限制。目前常用的PG抑制剂有布洛芬(Ibuprofen)50mg，每日3次和消炎痛(Indomethacin)25mg，每日3次。

　　1.2.4离子通道类药物

　　钙离子通道阻滞剂  可用于治疗急迫性尿失禁。钙离子通道阻滞剂通过抑制平滑肌细胞的钙离子内流，从而降低逼尿肌的收缩力，一些在临床上用于治疗心血管病的药物如心痛定（Nifedipine）、维拉帕米(Verapami)等，已经证实对人类膀胱逼尿肌具有抑制作用。

　　钾离子通道开放剂  已经证实钾离子通道开放剂可以通过增加钾离子的外流，引起细胞膜的超极化，而使平滑肌松弛，这类药物Cromakalim3和ZD-6169均已进行临床药物实验，Cromakalim3由于选择性差抑制血管的作用约是抑制逼尿肌的8-200倍，通常使血压降低的剂量而对膀胱却没有作用。尽管临床实验证实其可以使35％的患者有主、客观症状改善但尚难以确定其疗效。ZD-6169体内具有选择性可以降低大鼠的排尿次数，而无心血管副作用。此外，还可以通过抑制对辣椒碱敏感的C纤维传入支而提高膀胱容量。膀胱内灌注ZD-6169有希望成为治疗急迫性尿失禁的一种替代方法。有关药物尚需进一步开发和研究。

　　1.2.5α肾上腺素能拮抗剂

　　α受体阻滞剂作用于膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌，可以使其松驰，降低尿道内压，减小出口阻力。α受体阻滞剂一般可分为非选择性α受体阻滞剂、选择性α₁受体阻滞剂、选择性长效α₁受体阻滞剂、超选择性α₁受体阻滞剂，其代表药物分别有酚苄明（Phenoxybenzamine，商品名竹林胺）、哌唑嗪（Prazosin，商品名脉宁平）、特拉唑嗪（Terazosin，商品名马沙尼）、坦索罗辛（Tamsulusin，商品名哈乐）。各种类型的α受体阻滞剂相比而言，疗效相差不大，但副作用却相差甚大，故临床应用时应尽可能选择副作用小的药物。临床上常用的哈乐胶囊为缓释制剂，每粒0.2mg，每日1次，服药后6.8小时血药浓度达高峰，半衰期为10.0小时，连续口服4日血药浓度达到稳定状态。其选择性阻断α₁受体的作用比盐酸哌唑嗪强0.5~22倍，比甲磺酸酚妥拉明强45~140倍。而且对α₁受体的亲和性是α₂受体的5400~24000倍。其抑制尿道内压上升的能力是抑制血管舒张压上升能力的13倍。马沙尼片是长效选择性α₁—肾上腺素受体阻滞剂，每片2mg，每日1次。服药后1小时血浆浓度达高峰，半衰期约为12小时。口服剂量的80％以原药形式及其代谢产物从粪便排出，15％由尿中排出。除松弛膀胱颈和尿道平滑肌外，还有降压作用。临床研究尚未显示使用马沙尼的禁忌症。

　　1.2.6β肾上腺受体激动剂

　　β肾上腺受体激动剂特布他林（Terbutaline），对正常人无反应，但对急迫性尿失禁患者有效。体外实验证明可以松弛膀胱平滑肌，增加膀胱容量，明显降低排尿期膀胱内压，副作用主要有心悸、脉速，但在多数病人中是一过性的。推荐用量5mg，每日三次。

　　1.2.7其它

　　二甲基亚砜(Dimethyl Sulfoxide)和辣椒辣素(Capsaicin)这两类药，目前主要采用膀胱内灌注的方法，用于治疗膀胱过度活动症。有关研究表明，神经原脱敏剂Resiniferatoxin膀胱内滴注也可有效改善尿失禁。

　　2.1压力性尿失禁的常见病因

　　压力性尿失禁（Stress Urinary Incontinence ，SUI）是指当腹压突然增加时（如咳嗽、大笑、打喷嚏等）排尿失去控制，尿液不自主的从尿道口流出，其主要发病原因：⑴功能异常，因先天性发育不良、糖尿病、营养不良、女性激素缺乏等原因致盆底肌肉与筋膜，包括膀胱颈旁和近段尿道周围组织松弛；⑵局部损伤，如多产、难产及其助产操作或手术损伤；⑶外在压迫，如肿瘤、妊娠、阴道前壁膨出压迫等。

　　2.2压力性尿失禁的药物治疗

　　SUI是成年女性的常见病，男性主要见于前列腺切除术后。SUI根据尿失禁的程度分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ度；或根据近端尿道移位的程度分为Ⅰ、Ⅱ两型。对I度、I型的患者可以采取药物治疗和行为训练相结合的保守治疗，II度、II型以上的患者则需手术治疗。药物治疗主要有两种，一是雌激素类药物，另一类药物是α-肾上腺受体激动剂。

　　2.2.1雌激素类

　　研究表明，中老年妇女SUI有相当一部分是由于绝经后雌激素（estrogen,E）水平不足所致。已证实尿道和膀胱三角区及阴道具有胚胎同源性，尿道上皮和阴道上皮中都存在大量的雌激素受体。E可使尿道粘膜、粘膜下血管丛及结缔组织增厚，增加尿道的闭合压和尿道长度，从而加强尿道的“水封”机制，此外，动物实验表明E还可增加尿道对α-肾上腺素能刺激的敏感性。考虑到长期应用雌激素有导子宫内膜癌的可能性，在选用雌激素治疗时应尽可能减小剂量。目前，在我国可选用倍美力软膏及各类雌激素栓作阴道内局部用药效果较好。Samsioe等提出每日阴道内用8mg雌二醇(E₂)霜剂，可以减少尿失禁次数，而不需要使用孕酮类药物，但每日使用霜剂有时会因老人遗忘而漏用。为此，Barensten采用含0.5mg雌二醇阴道环，明显改善了围绝经期妇女尿失禁和生殖道萎缩等症状。

　　2.2.2α-肾上腺素能激动剂

　　人类膀胱颈和尿道近段α-肾上腺素能受体占优势，当其受刺激时可以促使平滑肌收缩，改变尿道静止压、最大尿道压和最大闭合压，使出口阻力增加，从而有利于控尿。由于α-肾上腺素能受体在全身的分布广泛，故其副作用不可避免。这类药物在下列情况下应慎用：高血压、心血管疾病及甲状腺机能亢进患者。临床研究证明，α-肾上腺素能激动剂与雌激素联合应用，可以产生协同作用，减少副作用。可以采用50mg盐酸去甲麻黄素(Phenylpropanolamine)口服加雌三醇(E₃)1mg阴道内给药可使患者达到完全控尿。目前临床常用的α-肾上腺素能激动剂为盐酸米多君（Midodrine Hydrochloride，商品名管通），2.5 mg，每日三次，单独应用或与雌激素联合应用。

　　2.2.3其它类药物

　　三环类抗抑郁药也可用于治疗此型尿失禁。β-肾上腺素能拮抗剂由于可加强α-肾上腺素能作用，一般作为α-肾上腺素能激动剂的一种替代疗法，用于治疗压力性尿失禁。常用药心得安10mg，每日一次。心衰和哮喘患者禁用此类药，另需注意突然停药可加重心绞痛发作和高血压的反跳现象。另外采用注射疗法将药物（目前主要用泰氟隆Teflon）注入尿道或膀胱尿道口周围粘膜下及肌肉中，可使尿道腔变窄、拉长和缩小，起到关闭尿道内口，提高尿道阻力的作用，治疗SUI收到了良好的效果。由于尿道周围注射异物会引起异物反应和注射剂的生物降解，故而国外有学者试用生物制剂治疗SUI。

　　充盈性尿失禁是指在膀胱过度充盈但无逼尿肌收缩的情况下，当膀胱内压超过尿道最大压力时而发生的漏尿，主要原因为（1）神经源性或肌源性逼尿肌活动减弱而引起的膀胱反射低下（2）各种因素引起的下尿路梗阻。

　　继发于逼尿肌收缩无力的充盈性尿失禁，可用胆碱能药物以增加膀胱压力和刺激膀胱收缩，氯化氨甲酰胆（Carbamylcholine Chloride）碱一般认为可作用于乙酰胆碱受体，促使膀胱收缩。下尿路梗阻常见于前列腺增生症（BPH），一般需要采用手术治疗，可在局麻下行前列腺切除术，若患者不能耐受手术，建议使用α-肾上腺素阻滞剂作为暂时性治疗，它能松弛尿道外括约肌、降低尿道压力以减少膀胱排空阻力。常用药有哌唑嗪1mg，每日三次。

　　真性尿失禁是指尿道括约肌损伤，或因有关排尿的神经系统功能失常，而完全失去了控制尿液的功能。一般需要手术疗法。

　　临床研究表明，许多尿失禁患者往往兼有几种主要尿失禁类型的某些特征。例如，多数老年妇女往往压力性尿失禁和急迫性尿失禁常同时存在，这时应根据尿动力学检查，明确哪种症状为主而选择合适的治疗药物。

　　一般而言，尿失禁的药物治疗仅适合于病情较轻的患者，而对于那些病情严重者，应及时采取手术治疗。