【摘要】抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是近年来发现的一种副肿瘤性边缘叶脑炎，卵巢畸胎瘤是唯一与抗NMDAR脑炎明显相关的肿瘤。本研究的目的是分析抗NMDAR脑炎的神经精神症状，治疗原则及预后。方法2011年6月~2014年10月共收治10例卵巢畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎患者，所有患者均行腹腔镜下卵巢肿瘤剥除术，术后联合免疫治疗。结果：9例患者症状缓解时间为术后13.7±5.5天，1例患者症状持续存在，本研究结束时仍住院治疗；7例患者恢复良好，1例患者术后28天症状复发，另1例术后9月疑似肿瘤复发。结论：卵巢畸胎瘤相关抗NMDAR脑炎临床表现复杂，护理困难，经手术切除肿瘤和免疫治疗，效果良好。


前言


脑炎被定义为脑实质的炎症，需要及时诊断和治疗，症状取决于病因及病变的部位[1,2]，症状表现为头痛、头昏、意识不清，记忆障碍，癫痫发作，甚至出现幻觉。抗NMDAR脑炎属自身免疫性疾病[3]，是由NMDAR特异性抗体引发的副肿瘤性边缘叶脑炎（PLE），2007年Dalmau首次报道卵巢畸胎瘤患者伴发心理和行为障碍[4]，2010年中国报道首例抗NMDAR脑炎，该疾病主要表现为神经精神症状，易误诊为精神疾病而延误治疗[5]。


多项研究描述了抗NMDAR脑炎的临床表现、诊断和病理生理学，该疾病多见于成年女性，通常与肿瘤相关，也可发生于未患肿瘤的男性和儿童，治疗经验有限，重点关注肿瘤的处理和免疫治疗，但危重患者的处理仍非常棘手[6]。


资料和方法


2011年6月~2014年10月共收治10例卵巢畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎患者，经腹腔镜下卵巢肿瘤切除术联合免疫治疗后，病情缓解。现将该类患者的治疗和护理进行汇总分析。


围手术期护理 术前完善相关检查，备皮，禁食12小时并肠道准备，返回病房后由护士详细评估病情，去枕平卧6小时，保持呼吸道通畅，持续低流量吸氧，严密监测生命体征。


免疫治疗


丙种球蛋白 静脉注射20-25g/d，连续4-5d，需2–4疗程，药物不良反应发生率为1%[7]，如患者出现皮肤红斑，需停止治疗，使用甲基强的松龙冲击疗法（分别给予1，0.5，0.25g/d，连续5d）。用药过程中需控制滴速，监测过敏症状、血糖及肝肾功能，警惕血栓发生。


糖皮质激素治疗激素冲击疗法为强的松1g/d，连续5d，逐渐减量至60-80mg/d。为防止消化道溃疡或出血，尽量避免空腹服用激素，并预防性使用胃粘膜保护剂。长期大剂量激素治疗可导致电解质、蛋白质、脂肪代谢失衡，出现库欣综合征（即：向心性肥胖、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压和糖尿病等），为避免骨质疏松，可口服维生素D和钙剂[8]。


其他方法 4例患者接受血浆置换；2例患者接受利妥昔单抗治疗 375mg/m2，每周一次，连续4次；鞘内注射地塞米松和氨甲喋呤，注意评估意识状态和瞳孔反射，保持伤口敷料清洁干燥。


危重患者的处理


癫痫可发生于疾病的任何阶段，频率和强度反映疾病是否改善[9]，癫痫发作时需采取紧急控制措施，保障患者安全。


防窒息 患者平卧，头偏向一侧，保持呼吸道通畅，持续吸氧。


预防舌咬伤 在患者上下磨牙间填塞纱布包裹的压舌板来避免舌咬伤，为避免损伤，不要在阵挛期强行放置。


预防骨折及脱位 抽搐期间避免过度用力和挤压，防止关节损伤和骨折。


气管切开及人工气道的管理  敷料每日至少更换1次，保证导管固定牢固，并放置支架，防止气管受压坏死；气体温度维持在32～35°C，可使用温热加湿器。


正确吸痰 严格无菌操作，首先进行气管吸痰，其次是口腔，吸引压力为40-53Kpa，并预防呼吸道感染。


机械通气监测 持续心电监护，观察生命体征变化及血氧饱和度。


镇静药 可选择咪达唑仑、咪唑安定、异丙酚和吗啡等。


安全护理 病床要有栏杆，周边需移除硬物和尖锐工具，观察发作和持续时间并认真记录，包括有无意识，眼睛是否上翻凝视，有无大小便失禁。


其他辅助治疗


患者苏醒后容易产生焦虑、孤独和害怕[10]，护理人员应耐心细致地做好心理安抚；对于卧床时间长，生活不能自理的患者，每间隔2小时翻身拍背，防止褥疮；当病人不能进食时，应注意吸痰，保证口腔粘膜干燥，预防真菌感染；保持各种管道通畅，静脉留置针每3天更换，深静脉穿刺敷料每周换药，气管插管每月更换，胃管每45天更换，持续导尿者尿袋每周更换一次，注意消毒会阴。


定期复查血清抗NMDAR抗体和肿瘤标志物，指导患者出院后按时服药，特别是强调激素药物的减量及停药事项，注意补充钾和钙剂，做好安全防护，预防突发事件。对于12岁以上有症状的患者，每半年复查盆腔MRI，连续随访4年[11]。


结果


临床资料 发病年龄10～31岁，平均24.3岁；7例患者发病前有上呼吸道感染前驱症状，表现为头痛、发热、流涕和咽喉疼痛，潜伏期大约9天；患者均有典型的神经精神症状，初期表现包括：精神和行为障碍（n = 9，90%）、认知异常（N = 4, 40%），记忆障碍（N = 1, 10%），语言障碍（N = 1, 10%），运动障碍（N＝1, 10%）和意识障碍（n＝1, 10%），所有患者均有癫痫发作，9例出现口腔咀嚼或肢体不自主运动，5例有中枢性通气功能障碍，2例心率加快，2例口腔分泌物增多。5例患者出现昏迷和呼吸衰竭：4例行气管插管，1例气管切开；3例患者出现中枢性发热，使用阿司匹林赖氨酸，1例使用冰毯物理降温；7例患者因进食困难使用胃管。


9例患者血清及脑脊液中NMDAR阳性，脑脊液标本细胞学和生化变化与病毒性脑炎相似，脑脊液压力增高，中性粒细胞数量和多核或单核细胞比例增加，蛋白质含量正常或稍高，糖和氯化物正常范围。6例患者术前CA125和/或CA19-9轻微增加。


脑电图 10例患者均行脑电图检查，4例有局部或扩散慢波，其中3例为额叶和/或颞叶慢波，1例为癫痫波；1例患者有D波和H波，其余患者呈非特异性改变。


头部MRI  9例患者行颅脑MRI检查，5例异常：4例发生在侧脑室后角，额叶、颞叶呈T2和/或FLAIR高信号，1例患者软脑膜信号增强。


卵巢肿瘤 10例患者术前均行盆腔CT或TV-US检查，均行腹腔镜下卵巢肿瘤剥除术，肿瘤平均直径为4cm，1例为双侧畸胎瘤，9例为单侧（5例左侧，4例右侧）；9例为成熟畸胎瘤，1例为未成熟畸胎瘤，4例肿瘤内查见成熟脑组织，1例呈多核巨细胞反应；从最初症状到肿瘤切除平均间隔89.3天。


免疫治疗 10例患者接受一线免疫治疗：静脉注射免疫球蛋白（IVIG），7例患者行糖皮质激素治疗，4例血浆置换，1例患者接受二线免疫治疗-利妥昔单抗。有1例患者接受丙种球蛋白、糖皮质激素、肿瘤切除术、利妥昔单抗治疗、鞘内注射地塞米松和氨甲喋呤等，但症状没有缓解，至研究结束时仍住院治疗。


预后 除1例患者仍住院治疗外，其余患者平均随访14.2个月，症状缓解时间为术后13.7 ± 5.5天，没有死亡病例。7例患者无症状或肿瘤复发，1例患者出院后15天症状复发，影像学无异常，经免疫治疗后好转；另1例患者术后9个月超声检查提示左侧附件3.9*3.5cm混合回声，在当地医院行手术治疗，具体不详。


讨论


近5年来边缘性脑炎才被视为副肿瘤现象，常伴有肺癌或睾丸癌[12]，与神经元抗原抗体反应有关，影响海马和小脑髓细胞功能。这些脑炎与控钾通道抗体，NMDAR[13-17]，AMPAR有关[18]，抗NMDAR脑炎可观察到神经元的异常外观[19]。抗NMDAR脑炎分类较多，神经精神症状多样，妊娠与分娩后患者大多出现后部可逆性脑病综合征（PRES）[20]，成人前驱精神症状多为情绪低落和焦虑，儿童则以神经系统症状为主[21]。


抗NMDAR脑炎的确切发病率尚未知，继2007以来世界各地报道已超过600例[22]，高于其他副肿瘤性脑炎[9,23-24]。抗NMDAR脑炎常见于儿童和青少年，大约81%为女性。Dalmau分析了501例患者，发现38%患者合并肿瘤，其中94%为卵巢畸胎瘤，2%为卵巢外畸胎瘤[25]。


本研究中10例患者经卵巢肿瘤切除术和免疫治疗后症状明显缓解，而且症状缓解与疾病发生顺序相反：最初是意识恢复，接着是自主神经功能，癫痫发作频率减少，异常运动幅度减小，通常需要几个月时间。参考生命评估量表，10名患者入院时为0 - 3分，出院时可达40 - 75分。麻醉镇静药应谨慎选择，某些药物可能诱发或加重患者的精神症状、自主神经功能紊乱以及中枢性通气不足。


Dalmau[25]研究207例卵巢畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎患者的临床资料，发现患者均存在神经组织损伤以及NMDAR受体表达。卵巢畸胎瘤是抗NMDAR脑炎目前唯一密切相关的肿瘤[11]，具体发病机制仍不清楚。成人大多表现为行为异常，儿童以癫痫和运动障碍为特征。后来Dalmau又进一步分析了501例抗NMDAR脑炎患者的进程及临床信息，发现53%患者在发病后4周内行肿瘤切除和一线治疗，效果理想，97%患者随访2年预后较好[25]；一线免疫治疗后无明显好转的患者，57%经二线免疫治疗后预后良好，80%患者随访2年预后良好。因此，及时切除肿瘤对于预后至关重要[24]。

结论


对于卵巢畸胎瘤患者，如果有神经精神症状、脑脊液和血清抗NMDAR抗体检查阳性即可诊断为抗NMDAR脑炎。治疗上应尽早切除卵巢畸胎瘤，并行免疫治疗。正确认识疾病，准确诊断，有助于改善预后。卵巢畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎表现复杂，相关护理困难。

 

Bai Y,et al. Treatment principles of ovarian teratoma with anti-N-methyl-D-aspartatereceptor encephalitis. Arch Gynecol Obstet. 2016 ，294(3):623-629. doi:10.1007/s00404-016-4050-9.