一.子宫内膜异位症现状

子宫内膜异位症是指有活性的内膜细胞种植在宫腔以外的位置而形成的一种女性常见的慢性疾病。据报道，生育年龄女性中子宫内膜异位症的发生率约为6-10%1，2，其中20-50%的患者会继发不孕3-7。子宫内膜异位症的临床表现包括痛经、非经期盆腔疼痛、性交疼痛，以及排卵期疼痛、便秘、排尿困难等其他罕见症状，严重影响着生育期女性的生活质量。子宫内膜异位症的病因至今尚未明确，目前认为疾病的发生存在多种致病因素，包括经血逆流，遗传因素，环境因素以及免疫因素、间充质干细胞的异位分化8，9。相关高危因素包括初潮年龄过早，月经周期短，绝经期晚，体重指数偏低，无生产史，酗酒，过多摄入咖啡因。子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性的疾病，已有研究证明，雌激素的生物活性形式E2与子宫内膜异位病灶的生长和炎症发展过程相关，抑制雌激素在疾病治疗中至关重要。基于“雌激素阈值假说”，有学者提出对雌激素的部分抑制就可达到缓解疾病症状的目的，并且避免了完全抑制雌激素后继发的体内低雌激素症状10。


二.子宫内膜异位症现有治疗药物

子宫内膜异位症的治疗措施包括药物治疗及手术治疗。腹腔镜检查是子宫内膜异位症诊断的金标准，并可同时切除病变组织。手术指征包括如卵巢子宫内膜异位肿瘤直径≥4cm，但手术本身可能会对卵巢功能造成影响11-14。得益于经阴道超声和磁共振检查技术的发展，深部浸润性子宫内膜异位症（DIE）的诊治水平有了长足的提高。但切除输尿管、肠道DIE病灶过程中脏器损伤仍时有发生。并且在手术技术不断提高的背景下，子宫内膜异位症手术后复发仍然是困扰患者最大的问题。越来越多的学者提出，尽管子宫内膜异位症是良性疾病，但由于术后复发问题，不是一个可以用“一刀切”治疗的疾病。因此，药物治疗仍然是目前子宫内膜异位症治疗的一线方案。


由于子宫内膜异位症停药后极易复发的特点，现在我们更应该称之为“慢性病”“可管理的疾病”。临床上需要结合患者年龄、疾病疼痛程度、妊娠意愿、经济条件、生活质量等多个因素，制定个体化的用药方案。


复方口服避孕药（COC）、非甾体类抗炎药（NSAIDs）是目前子宫内膜异位症治疗的一线用药。对结合临床症状考虑诊断子宫内膜异位症的患者，并非必须进行手术检查，可直接经验给药。如果一线用药无法有效缓解疼痛症状，推荐进行腹腔镜检查后启动二线治疗方案15-17。目前二线用药方案包括如GnRH激动剂（GnRHa），GnRH拮抗剂（GnRHant）等。

      

有研究认为，子宫内膜异位症患者的一线治疗用药复合口服避孕药（Combined hormonal contraceptives，COCs）和非甾体类抗炎药（NSAIDs）联用可明确缓解疼痛症状，但NSAIDs副作用相对较多。COCs通过抑制排卵和子宫内膜细胞增殖，导致异位的子宫内膜凋亡，从而发挥抑制子宫内膜异位囊肿形成的作用。另外，现有研究结果还发现COCs可降低卵巢癌、子宫内膜癌、结肠癌发生率18，并且长期连续用药不会导致严重的毒副作用。


传统COCs周期服药方式包括21/7天和24/4天两种。目前学者普遍研究认为，周期性停药等待月经来潮并没有明确的生理意义19。多项III期临床试验结果均提示长期连续用药方式具有更好的避孕效果，并有效降低了突破性出血的发生率20，21，病人可弹性选择停药时间，但有待于进一步研究证实。


1.孕激素（Progestins）

孕激素也用于子宫内膜异位症患者的治疗。目前临床上最常用的药物是醋酸甲羟孕酮（MPA），每三个月肌内注射1次。其他口服药物如醋酸炔诺酮，地诺孕素。孕激素用于子宫内膜异位症患者的治疗，药物作用机制与COCs相似，均通过抑制子宫内膜组织生长，导致异位的子宫内膜蜕膜化、萎缩22。与复合口服避孕药相比，该类药物不增加血栓栓塞性疾病的发生率，但可能引起骨密度降低、体重增加、抑郁和突破性出血23。


2．达那唑（danazol）

达那唑是合成类雄激素，通过抑制促性腺激素的释放，进而达到抑制排卵，推迟月经的作用。由于会引起体重增加、痤疮、脂溢性皮炎、阴道萎缩等不良作用，现在已基本不再用于子宫内膜异位症患者的治疗24。


3.芳香化酶抑制剂

子宫内膜异位病灶中雌激素的含量与芳香化酶细胞色素P450的表达水平密切相关，芳香酶与子宫内膜异位症中转录表达水平、蛋白质表达和酶活动有关。肾上腺和卵巢雄烯二酮作为子宫内膜异位组织中芳香酶活性的主要底物，能够催化反应产生雌酮，进一步转化为更活跃的雌二醇。雌激素能够刺激COX-2酶表达，导致前列腺素E2（PGE2）水平升高。在子宫内膜异位症中，雌激素促进子宫内膜异位组织的生长和侵袭，而前列腺素介导疼痛、炎症和不育症。在芳香化酶作用下合成雌二醇的过程中，有两个限速步骤：胆固醇进入细胞线粒体，由类固醇激素急性调节（STAR）蛋白调节;通过芳香酶在颗粒细胞中将雄烯二酮转化为雌酮，因此，针对使用的雌二醇生产第二个限速过程，选择芳香化酶抑制剂能够有效消除雌激素的生物合成25。


芳香化酶抑制剂目前分为三代。第一代抑制剂戊二酰亚胺能够诱导药物性肾上腺切除术，但是除了达到切除术的效果外，会引起嗜睡，皮疹和恶心等副作用。第二代抑制剂包括fadrozole和formestancel，其具有更多的选择性并且具有较少的副作用。这些药物的给药途径是肌内注射。第三代芳香酶抑制剂，包括来曲唑，anastrazole,和examestande，是三唑衍生物，它们是选择性的、可逆的和有效的，是应用于临床实践的理想选择。有研究表明在1-5mg的剂量下，来曲唑和anastrazole降低雌激素水平至少97-99％26。但是长期使用骨质减少和骨质疏松症的风险会增加，其他副作用包括潮热，头痛，背痛，腿部肌肉抽筋和关节痛等。


4.促性腺激素释放激素激动剂（GnRH agonist）

促性腺激素释放激素激动剂（GnRH agonists），如leuprolide, triptorelin, andgoserelin 。外源性GnRH-a能够与GnRH受体结合，其与GnRH受体的结合力是GnRH的50-100倍。在占据GnRH受体后，垂体将对内源性GnRH反应降低或者无反应，导致卵巢分泌的性激素的能力下降，雌激素水平降低，甚至达绝经后水平。但是在结合初期会引起，大约1-2周的刺激作用（称之为激发作用，flare-up effect），继而几乎完全抑制促性腺激素的释放。


GnRH激动剂（GnRH-a）通常用于诱导短暂绝经状态用于治疗雌激素依赖性疾病，例如子宫内膜异位症和子宫平滑肌瘤，以及在排卵刺激期间的辅助生殖技术（ART）。


治疗期间，内异病灶维持一种近乎无进展的状态，但这只是一种抑制作用，而非治愈疾病。现有研究结果明确指出GnRHa具有缓解子宫内膜异位症患者疼痛症状的作用，但无法证实GnRHa治疗效果优于达那唑或其他COCs27。


应用GnRHa 以后体内的低雌激素状态，一方面对子宫内膜异位症具有治疗作用，另一方面也会引起绝经症状，如潮热、失眠、阴道干燥、情绪异常等，长期应用还会导致骨质疏松。针对这些不良反应，ESHRE和世界子宫内膜异位症治疗指南（World EndometriosisSociety treatment guidelines ）推荐在应用GnRHa治疗子宫内膜异位症的过程中28，进行反向添加治疗，人为性补充小剂量雌孕激素或NETA（一种口服合成孕激素）。可明显改善骨质疏松症状，并提高患者生活质量29。


 5.促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-Aantagonist，GnRH ant）

GnRH拮抗剂通过竞争性结合GnRH受体，阻断GnRH与受体结合，直接抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，进而抑制卵泡刺激素和黄体生成素的分泌，导致雌激素水平降低。与GnRH-a相比，GnRH-ant既能立即抑制促性腺激素的释放，明显缩短了药物起效时间，而又不会产生激发作用，这在许多治疗应用中是非常有益的特征30-32。


此外，停用GnRH ant后，下丘脑-垂体-性线轴可立即恢复功能。研究表明，GnRH ant对性腺的抑制作用与用药剂量呈正相关33,34。


大约20年前研制的第一批GnRH ant，会刺激体内释放组胺，服药后易发生过敏反应，且药物水溶解性极差。第二代通过临床试验阶段，批准上市的GnRH ant药物主要有三种：cetrorelix, ganirelix和degarelix，但仅限用于辅助生殖领域35,36。由于其肽分子结构，可在人体消化道内被蛋白酶水解，因此这类药物需要频繁注射或皮下埋置长效缓释系统，极大地限制了药物的应用。


从1998年，Cho等科学家研发了第一种可口服的非肽类GnRH ant开始37，目前主要有三种药物处于临床试验阶段：两种尿嘧啶衍生物（elagolix 和NBI-42902），另一种为TAK-013，是噻吩并嘧啶衍生物38-43。其中只有elagolix结束了第三期临床试验，2017年5月发表于新英格兰杂志，近期有望批准上市，成为第一种可口服的GnRH ant药物。


Elagolix是一种可口服的短效、非肽类GnRH拮抗剂，服药后快速吸收，在女性中对垂体和卵巢性腺激素发挥剂量-依赖性抑制作用44。由于药物半衰期相对较短（约为6小时），及可以口服的用药方式，elagolix停药后可在体内快速清除。目前已完成了诊断elagolix的三期临床试验。


一期临床试验


Struthers等学者进行了关于elagolix双盲、安慰剂对照，单剂量、多剂量I期临床试验45。试验用以评价elagolix的安全性，药代动力学，单剂量服药及连续7天用药后对体内促性腺激素及雌二醇抑制作用。研究共纳入55名研究对象（身体健康，未绝经，月经周期规律），划分为多个受试组：5组研究对象单次口服elagolix（25，50，100，200，400mg），或安慰剂（elagolix/安慰剂 5：1）；3组研究对象连续7天口服elagolix，每日1次（50，100或200mg），或安慰剂；最后1组研究对象每日口服两次elagolix（100mg）或安慰剂。研究结果表明，与安慰剂组相比，elagolix明显降低了体内促性腺激素和雌二醇水平。其对性腺轴的抑制作用存在剂量依赖性，停药后很快恢复正常。由于Elagolix可直接抑制LH和FSH，因此对E2的抑制作用相对滞后。单次给予50mg以上的elagolix就可降低体内雌二醇水平，这种抑制作用会持续24小时以上。试验发现Elagolix的药物不良反应较为轻微，最常见的不良反应有头痛、腹痛、潮热，未出现严重的不良反应。总体来讲，elagolix相对安全，且受试者耐受性良好。


二期临床试验


Carr等学者进行了第一个关于elagolix的随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究46，Biberoglu and Behrman (B&B) 疼痛量表用于评价药物治疗效果。临床试验包括（1）观察期：持续8周，用以采集研究对象的基本资料，对子宫内膜异位症相关性疼痛状况进行评估；（2）安慰剂对照、双盲治疗期：持续8周；（3）开放性研究期：持续16周，在此期间所有受试对象都口服elagolix，150mg，每日1次；（4）治疗后随访期：持续6周。在双盲试验阶段，治疗组患者的痛经（-1.13 ± 0.11 vs. -0.37 ±0.11, p < 0.0001 ）、非经期盆腔疼痛（-0.47 ± 0.07 vs.-0.19 ±0.07, p < 0.0066 ）、性较困难（-0.61±0.10 vs. -0.23±0.10,p=0.0070）等症状的改善程度均明显优于安慰剂组。在开放性研究阶段，所有受试者都开始口服elagolix以后，子宫内膜异位症相关症状仍有持续改善，但该阶段试验组与对照组之间已无明显差异。在双盲期和开放性研究阶段，服用Elagolix均有益于改善受试者生活质量。常见的药物不良反应包括恶心、头痛、潮热，未出现严重药物不良反应。与孕激素相比，elagolix不会导致不规则阴道出血或月经量增多。部分受试者会出现潮热，但发生概率相对较低，程度相对较轻，elagolix不影响血清脂质水平。


虽然在研究阶段要求所有受试对象采用两种屏障避孕方式避孕，仍发生了5例意外妊娠（包括试验组与对照组）。其中2名受试者自然流产（其中1名受试者为对照组），另外3名受试者最终足月妊娠分娩了健康婴儿。


Diamond等学者进行了另一项随机对照、多中心、双盲、平行对照II期临床试验，评价elagolix用于治疗子宫内膜异位症相关疼痛的安全性、有效性44。研究共纳入155例患者，受试对象均经过腹腔镜检查，确诊患有子宫内膜异位症。试验实施过程：（1）所有研究对象随机分配为3组：对照组，elagolix150mg/天组，elagolix 250mg/天组，观察12周；（2）对照组患者随机分配为elagolix 150mg/天，elagolix 250mg/天，原治疗组治疗方案不变，观察12周。治疗效果采用疼痛数值评定量表进行评估。研究结果表明在第12周，与对照组相比，两个治疗组患者痛经症状均得到了明显改善（p＜0.05＝。两组患者非经期盆腔疼痛评分改善更为明显，但未达到统计学意义。在试验的第13-24周，痛经和非经期盆腔疼痛评分基本维持不变。与安慰机组相比，150mg 治疗组患者在试验进行的第8-12周，性交困难症状得到明显改善（p值分别为p=0.003、p=0.032），250mg治疗组患者在第4-8周即得到明显改善（p值分别为p=0.039、p=0.008）。这种改善效果可维持到试验进行的第13-24周。本次试验中最常见的药物不良反应包括头痛（对照组、150mg组、250mg组发生率分别为1.9%，9.8%，7.7%），恶心（1.9%, 9.8%, 5.8%），焦虑（0，5.9%，5.8%）。与GnRHa及醋酸亮丙瑞林相比，   elagolix对骨密度的影响极低。此次研究提出elagolix 可安全、有效地治疗子宫内膜异位症相关性疼痛。


由于长期应用GnRHa会对患者骨密度造成较大影响，Carr等学者还专门针对elagolix对骨密度的影响进行了随机对照研究47。试验比较elagolix（150mg/天，或75mg/次，每日两次）与皮下埋植醋酸甲羟孕酮（在第1、12周进行皮下注射）对骨密度的影响。研究结论指出elagolix与醋酸甲羟孕酮对骨密度的影响都比较轻微，且elagolix对子宫内膜异位症相关性疼痛的治疗效果与醋酸甲羟孕酮相近。


三期临床试验


今年5月新英格兰杂志发表了Elagolix的三期临床试验结果，这份研究结果来自于美国及其他13个国家的多个研究中心。试验分为两个部分，Elaris I和Elaris II，采用的是双盲，随机对照的研究方法48。受试对象为18-49岁的未绝经期女性，经手术证实患有子宫内膜异位症，并伴有中、重度的子宫内膜异位症相关疼痛症状。2012年-2014年期间，在北美和加拿大多个研究中心开展了Elaris I研究。试验共纳入872名内异症患者，其中653名（74.9%）患者完成了全部6个月的研究。Elaris II试验在包括美国在内的另外13个国家进行，共纳入817名受试对象，其中632名（77.4%）研究对象最终完成了全部研究。


根据个体情况的不同，如果既往曾经使用激素制剂，开始本次试验前，首先要求患者停药并给予一段药物清除时间，确保药物已完全排出体外。然后进入药物筛查阶段，停用现有的止痛药物，替换为本项研究纳入许可范围的少数几种止痛药物。之后开始为期6个月的治疗，患者随机分配为三组：elagolix 150mg qd，elagolix 200mg bid治疗组，和安慰剂组。治疗期结束后，部分患者接受6个月的后续拓展研究，其余患者进入为期12个月的随访观察阶段。依据患者痛经和非经期盆腔疼痛缓解率，止痛药物摄入量下降的百分比来进行药物治疗效果的评判；根据骨密度测定，子宫内膜评估和实验室检查数据来进行药物安全性的评判。在EM I中，经过3个月的治疗期，elagolix150mg qd，elagolix 200mg bid和安慰剂3组患者痛经症状缓解率分别为46.4%、75.8%、19.6%，非经期盆腔疼痛症状的缓解率分别为50.4%、54.5%、36.5%。EM II试验中elagolix 150mg qd，elagolix 200mg bid和安慰剂3组患者痛经症状缓解率分别为43.4%、72.4%、22.7%，非经期盆腔疼痛症状的缓解率分别为49.8%、57.8%、36.5%。试验组患者止痛药物的摄入量均有不同程度的下降，两个试验得出的结论基本一致。在治疗开始后的第3个月和第6个月，与对照组相比，elagolix200mg组患者止痛药物的摄入量明显下降，而elagolix 150mg组没有明显改变。此外，elagolix治疗组患者生活质量得到了明显改善。III期临床试验中，最常见的药物相关不良反应为潮热、头痛、恶心，与前期研究结果基本一致。


三．elagolix其他方面应用


1.辅助生殖技术

目前GnRHa已广泛应用于辅助生殖技术。在应用外源性促性腺激素进行促排卵治疗时，GnRHa可逆性地抑制体内垂体、卵巢功能，从而避免了内源性促性腺激素的干扰49。由于GnRH a用药初期的激发作用，无法对下丘脑-垂体-卵巢轴产生完全抑制作用，相应造成了促排卵时间的延长和药物用量的增加。与GnRHa相比，GnRH ant可在短时间内实现对性腺轴的抑制作用，从而缩短促排卵时间，减少了药物用量。但有研究结果指出，GnRHa促排卵效果优于GnRH ant，得到的卵子和受精卵数目多于GnRH ant50。



2.性激素相关恶性肿瘤

GnRHa目前已用于晚期或转移性乳腺癌，及子宫内膜癌的治疗。在治疗乳腺癌时，可单独用药，或联合他莫昔芬51及芳香化酶抑制剂52，或作为恶性肿瘤的辅助治疗手段。在用于复发性子宫内膜癌治疗时，GnRHa可能通过抑制肿瘤细胞的增殖，进而延长疾病复发时间，提高患者生存质量53。目前鲜有关于GnRH ant用于妇科恶性肿瘤治疗的报道，有研究指出在肿瘤细胞上表达GnRH和GnRH受体，动物实验中GnRH结构的变异可抑制子宫内膜癌、卵巢癌及乳腺癌细胞增殖54。GnRH ant通过直接作用于肿瘤细胞，诱导细胞凋亡55，并抑制性腺激素的产生，从而用于妇科恶性肿瘤的治疗。此外，GnRHant的药物耐受性相对由于GnRH a，但均有待于进一步研究、证实。


恶性肿瘤化疗期间，GnRHa还可通过抑制性腺轴功能，发挥对性腺和卵子的保护作用。


3.子宫肌瘤

 子宫肌瘤是一种孕激素依赖性良性妇科疾病，GnRHa可用于子宫肌瘤患者的治疗，但药物不良反应（如潮热、情绪改变、阴道干涩）及骨密度丢失极大限制了药物的长期应用。目前在临床上，GnRHa主要用于术前缩小肌瘤体积，提高机体血红蛋白水平，减少术中出血。今年5月发表的1篇关于elagolix用于子宫肌瘤并发严重月经期出血的2a期临床研究指出，与醋酸乌利司他相比，Elagolix在减小子宫肌瘤及子宫体积方面未带来更好的治疗效果。但药物不良反应多较为轻微，反向添加治疗可有效缓解不良反应的发生。因此这篇文章提出将来可考虑将其作为子宫肌瘤长期治疗的辅助治疗手段。这篇文章还提出1天2次的服药方法可以更有效的抑制垂体-卵巢轴


四．结论

子宫内膜异位症是一种慢性、复发性疾病，病因不明难以去除，易复发的特点，需要长期维持药物治疗。治疗内异症的药物种类虽然众多，但每种药物都受限于各自的适应症、并发症及疗程。因此研究学者致力于开发新的、有应用前景的药物，如芳香化酶抑制剂、选择性孕激素受体拮抗剂（如米非司酮）、选择性雌激素受体调节剂、抗血管生成剂。


elagolix可抑制体内雌激素的水平，进而有效控制子宫内膜异位症患者的临床症状。现有研究未发现长期服用elagolix会导致严重药物不良反应，且停药后药物在体内快速代谢，尤其适用于生育期有妊娠意愿的女性。因此elagolix以其安全、有效、可口服、方便、快捷等诸多优点，在子宫内膜异位症患者药物治疗领域具有良好的发展应用前景。


参考文献（略）