北京大学人民医院妇产科     李小平

目前化疗是妇科恶性肿瘤重要的辅助治疗。肿瘤化疗的基础研究有望进行临床转化，为临床提供帮助。2014年级肿瘤基础研究令人瞩目，其中纳米技术在肿瘤中应用研究，如美国加州大学洛杉矶分校和法国蒙特利尔大学联合研究将化疗药物定点释放至肿瘤的激光介导纳米颗粒，在特定激光照射下，可以穿透体内约100px的靶灶。下一步有望将其用于乳腺癌等多种实体肿瘤的治疗。诊断方面美国学者发现的纳米耀斑颗粒，其可以与癌细胞的RNA结合，将来有望用于肿瘤的早期诊断。因此，纳米技术在肿瘤治疗方面具有更多潜在优势，（1）靶向纳米可增加给药剂量的同时，脱靶的毒性效应减少，改善安全性状况；（2）延长转运时间。（3）协同联合多种治疗，提高疗效；(4)与免疫调节方法联用；(5)通过同时靶向耐多药蛋白而克服耐药等。JAMA，2015,313（2）：369-378 Nanotechnology

       分子靶向治疗是根据不同肿瘤细胞特征性的基因或蛋白质分子设计药物，提高肿瘤治疗的有效性，并减少肿瘤副作用。目前分为小分子和抗体类两大类。小分子类药物多为肿瘤特征性信号传导的抑制剂，特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗目的。目前被美国FDA批准临床应用的的小分子靶向药物25种，包括格列卫、施达赛、易瑞赛和特罗凯等。抗体类靶向药物则是通过特征性识别肿瘤细胞、免疫细胞或者血管生成过程中的特异性分子来直接或间接地发挥抗肿瘤功能。目前美国FDA批准的抗体类靶向药物有9种，如针对CD20分子的利妥昔单抗、针对血管内皮细胞生长因子受体的贝伐单抗、针对T细胞表面的CTLA-4分子、PD-1分子的抗体等。目前妇科恶性肿瘤化疗与靶向治疗，犹如全面撒网与重点捕鱼，应采取多方式和多靶点综合治疗，以取得疗效，克服耐药发生。奥拉帕尼（Olaparib）是一类多聚核糖聚合酶（PARP）抑制剂，针对肿瘤细胞DNA修复途径的缺陷有诊对性杀灭肿瘤细胞的小分子靶向药物，2014年美国FDA和欧洲批准了用于BRCA基因突变的小分子靶向药物用于高级别浆液性卵巢上皮癌治疗维持治疗，结果显示在BRCA基因突变的患者中无疾病进展期明显延长。一项阳项随机临床试验显示一线化疗后采用帕唑帕尼（Pazopanib）作为维持治疗。其主要副作用为恶心、呕吐和乏力等，但这些患者总生存期获益，仍需寻找除BRCA突变其他指标和进一步研究。子宫恶性肿瘤方面2015年NCCN指南中将西罗莫司脂化物（mTOR抑制剂）单药用于复发、转移或高危险子宫内膜癌患者的治疗；将帕唑帕尼一种多靶点小分子抑制剂单药用于子宫肉瘤的治疗。贝伐单抗是最早用于卵巢恶性肿瘤，2015年宫颈癌NCCN指南规定联合化疗顺铂+紫杉醇+贝伐单抗（Ⅰ类）与顺铂+拓扑替康（2A）用于一线化疗。GOG240研究了含贝伐单抗的联合化疗方案（顺铂+紫杉醇+贝伐单抗与拓扑替康+紫杉醇+贝伐单抗），结果显示接受贝伐单抗的患者，客观缓解率显著提高（48% vs 36%，P=0.008）总生存期改善（17.0个月vs 13,3个月,P=0.004），虽然贝伐单抗组存在高的高血压、血栓和胃肠道漏等副作用，但FDA仍批准贝伐单抗作为联合化疗的一部分，与拓扑替康+紫杉醇或顺铂+紫杉醇方案联合用于持续性或复发性或转移性子宫颈癌。其他分子靶向药物如帕唑帕尼（Pazopanib）及拉帕替妮（lapatinb）的II期试验研究显示，可使晚期或复发宫颈癌患者的PFS延长，副作用尚可耐受。随着分子病理学研究深入，除针对基因突变、血管生成和细胞生成，越来越多的分子靶向药物出现，如卵巢癌的MARK信号通路、FGFs、FDGDs等有望成为靶向药物的靶点。

新辅助化疗方面，目前已经在晚期卵巢癌及局部晚期宫颈癌进行了临床应用。对晚期子宫内膜癌患者文献报道少。2015年NCCN指南中指出可疑肿瘤扩散到子宫外的内膜癌患者，可考虑术前进行新辅助化疗，即新辅助化疗+手术策略。日本的一项多中心回顾研究结果显示，新辅助化疗可使更多晚期内膜癌患者获得手术机会，以希望提高总生存期，但仍需随机临床研究验证。近期一项关于特殊类型子宫内膜浆液性腺癌II期研究结果显示，接受盆腔放疗+紫杉醇同步放疗+紫杉醇辅助化疗治疗的预后更佳，预示着联合多种治疗方案可能使该患者获得的潜在益处。北京大学人民医院妇科对复发耐药的卵巢癌/原发腹膜恶性肿瘤/输卵管癌化疗方面进行以草酸铂为基础的联合化疗进行探讨，如异环磷酰胺/表阿霉素/草酸铂方案，多西紫杉醇/健择/草酸铂方案，同时联合抗血管内皮生成剂和（或）中药等，旨在对肿瘤细胞、肿瘤血管生成及耐药逆转等多靶点进行治疗，取得较好疗效，且患者耐受性可。

化疗是妇科恶性肿瘤治疗的基石,但化疗是”双刃剑”，在治疗肿瘤的同时,引对机体内生长迅速的正常细胞进行杀灭, 产生各种毒副作用，严重影响患者生活质量，甚至导致患者死亡。因此，如何对化疗毒副作用进行防治具有重要意义，尤其随着妇科恶性肿瘤发病年轻化趋势，化疗期间如何保留生理和生育功能是临床医师关注。

       目前化疗期间卵巢功能及生育力保护策略，目前采样的方法包括卵子/胚胎冷冻和卵巢组织的冷冻等。每种方法均存在局限性，胚胎冷冻需要有男性伴侣或愿意接受捐精，同时因为促排卵和取卵使化疗延迟2-6周。青春期前的患者不能进行卵母细胞或胚胎冷冻。卵巢组织冷冻虽无上述限制，但有可能把癌细胞再带回患者体内，多在化疗前进行有创伤操作，费用高，且患者须再进行辅助生育治疗。预防性治疗应在之前或治疗同时进行，使用具有潜在药物包括：GnRHa、1-磷酸鞘氨醇等。2015年3月JAMA发表的多中心研究显示GnRHa 可以对化疗期间的生育功能进行保护。2014年瑞典学者报道的子宫移植术引人注目，1例IIa期宫颈癌患者接受根治性全子宫切除术后行子宫移植术后接受胚胎移植至子宫成功分娩，为妇科恶性肿瘤患者保留生育功能开辟新途径，是一项标志性成果。