孕早中期血清学指标及超声血流监测对子痫前期的预测价值

子痫前期是围产期母儿损伤的重要原因，目前无有效治疗措施。因此，子痫前期的预测及预防显得极其重要。早期通过评估子痫前期发生风险与不良妊娠结局，采取合理的干预措施而阻断疾病的发生与发展可能是减少子痫前期围产期母儿损伤的理想方法。然而，传统预测方法（包括翻身试验、握拳试验、妊娠期平均动脉压等）敏感性低，不符合临床需求，因此，寻求子痫前期高敏感性的预测措施显得极其紧迫。

目前关于子痫前期发病的双阶段理论被普遍接受：第一阶段为胎盘血管形成不良阶段，患者无明显临床表现；第二阶段为功能受损胎盘合成并释放各种可溶性循环因子，导致循环广泛内皮细胞损伤，患者表现为血压升高、蛋白尿等临床综合征。在出现临床表现前，孕妇就可能存在胎盘血管发育不良问题及胎盘激素分泌失调的情况，因此，在理论上是可能通过早期识别胎盘血管形成不良及外周血胎盘源性循环因子的异常情况而预测疾病的发生与发展。大量研究表明孕早、中期血清学标志物及超声血流在预测子痫前期方面具有重要的实际意义。

1 理想的预测指标

筛查性试验主要的评价指标有：敏感度一特异度、预测值、似然比、ROC曲线等。由于子痫前期的发病率低，对母儿影响大，因此要求筛查性试验本身要有效、实用、可靠，具体表现为高敏感性，高阳性似然比（大于10）低阴性似然比（小于0.02），稳定性好，安全性高，能够在妊娠早期阶段达到预测效果。另外，除了有效地预测子痫前期的发生，理想的预测指标还应该在早期阶段预测疾病发展的严重程度及可能的母儿妊娠结局，以期得到有效的防治效果。

2 超声血流监测

    在正常妊娠过程中，子宫胎盘循环的形成始于妊娠8周左右，结束于妊娠18~20周，最终形成高容量、低阻力的胎盘循环；子痫前期患者在疾病发生的早期可能出现胎盘血管改造不良，子宫胎盘循环阻力增大，因此，在妊娠早中期运用超声血流发现子痫前期子宫胎盘血流动力学改变可能是子痫前期较好的预测手段。

目前研究比较多的、可能用于预测子痫前期的超声血流指标包括子宫动脉或螺旋动脉平均搏动指数(PI)、血流动力指数(RI)、舒张早期切迹及收缩压与舒张压比值(S/D比值)；此外，作为新兴的超声诊断技术，三维多普勒超声指标也正逐步得到发展。

2.1子宫动脉多普勒流速指标  子宫动脉多普勒流速指标间接地体现了胎盘循环血流动力学的变化。子痫前期患者在疾病发生的早期出现子宫动脉PI、RI及S/D比值升高和单边或双边舒张早期切迹持续性存在，与疾病的发生呈现明显的相关性。研究结果表明，无论是妊娠早期还是妊娠中期运用单一的或多个子宫动脉流速指标都能在一定程度上预测子痫前期的发生，但是都不足以达到理想的预测效果，结合孕妇妊娠子痫前期的危险因素或血流动力学指标可以提高预测效能。

妊娠早期，单独运用PI值大于95%CI或大于2.35对子痫前期的预测敏感度为24%~50%，特异度为95.1%~95.4%。单独运用单边或双边舒张期切迹对子痫前期的预测敏感度为90%～93%，特异度为46%～70%。在正常妊娠过程中，随着孕周的增加，PI值明显下降，而子痫前期患者PI值下降不明显，因此联合妊娠早期PI值和早中期PI值的比值可以提高筛选效果：在固定假阳性率为5%的情况下，其检出率为90.8%。结合临床高危因素可提高超声血流预测价值：联合PI值大于95%CI和子痫前期危险病史对子痫前期的预测敏感度前达到90.9%，特异度90%。

妊娠中期，子宫动脉PI值或RI值平均数倍数(MOM)预测子痫前期的敏感度为43%，特异度为67%；单边或双边舒张期切迹对子痫前期的预测敏感度为39%~43%，特异度为91%~93%；联合运用PI值平均数的倍数、RI值及子宫动脉舒张早期切迹持续存在对早发性子痫前期（发病时间< 34周）的预测敏感度为78%，特异度为66%；联合PI值及舒张期切迹对有子痫前期临床危险因素的阳性似然比可达到21.0，而相比对无临床危险因素的阳性似然比为7.5。

2.2螺旋动脉超声血流  螺旋动脉超声血流是胎盘循环动力学的直接检测指标，其血流动力学改变早于子宫动脉，通过对胎盘血流阻力的直接检测，理论上来讲，比通过子宫动脉的间接检测指标具有更好的临床应用价值。然而，目前研究显示，各个时期的螺旋动脉PI或RI等血流参数对子痫前期的预测效果均不理想：妊娠早期，子痫前期者螺旋动脉RI值与非子痫前期者未见明显差别。妊娠中期，PI值大于总体分布的50%时，对子痫前期的预测敏感性为52%~56%，对胎儿生长受限的敏感度为50%~57%；甚至也有研究未能得出阳性结果。总之，目前用螺旋动脉血流指标对子痫前期的预测敏感性及可重复性较低，这可能与所选择胎盘检测位置及操作者的技术水平有关，需要进一步研究证实其实用性。

2.3  三维多普勒超声及三维能量多普勒血管成像  胎盘三维超声是新兴的用于预测子痫前期的超声诊断技术，检测指标包括胎盘体积及胎盘系数，也是对胎盘循环的间接检测指标，其优势在于能够更早地检测出胎盘循环异常情况。妊娠早期胎盘系数小于总体分布的10%可信值及妊娠中期子宫动脉二维超声PI值大于90%Cl对子痫前期的预测敏感度分别为20.2%，30.8%和28%，46.1%。可见其胎盘三维超声的预测敏感度相对较低，其价值还需要进一步探索。

    三维彩色血管能量成像技术(3DPD)是基于彩色多普勒能量图基础上的血管三维重建技术，能够更加直观地评估子宫胎盘空间的循环状态，对血流量小、血流速度低的小血管具有很好的敏感性和稳定性。其检测指标包括血管形成指数(VI)、血流指数(FI)和血管形成血流指数(VFI)。在妊娠早期，3DPD指标对预测子痫前期的ROC曲线下面积为77.6%~79.6%，有效性的证据不足。

总之，目前研究较多的子痫前期超声预测手段为子宫动脉二维多普勒超声，其优点在于：针对子痫前期胎盘循环血流动力学变化对疾病的发生发展做出评估；妊娠早期或者中期子宫动脉流速指标对子痫前期的发生具有一定的预测效果。但是，其主要不足在于无论是单一或者复合的子宫动脉血流指标对子痫前期的预测敏感度较低，这可能与子痫前期发病率较低有关，无法单独使用于临床，需要结合子痫前期发病的临床危险因素及孕早中期血流动力学指标等来提高其预测效能；在诊断技术方面，存在精确度低的情况，易受操作者技术水平的影响；另外，运用子宫动脉血流指标预测子痫前期对改善围产期的证据不足，目前没有被美国食品药品管理局(FDA)接受于临床使用。在未来，随着超声诊断技术的发展，子宫胎盘循环超声诊断结合临床危险因素及血流动力学指标可能成为子痫前期理想的预测指标。

3  母体血清学标志物

根据子痫前期发病的二阶段理论，子痫前期患者在出现临床表现前便可以出现胎盘循环因子分泌紊乱，通过检测母体外周血清学标志物的改变不仅有利于探索子痫前期的发病机制，更有利于预测发病风险，为疾病的早期干预提供线索。

3.1血管生成因子  促血管生成因子包括血管内皮细胞生长因子(VEGF)及胎盘生长因子(PLGF)等，与抗血管生成因子包括可溶性Fms样酪氨酸激酶（sFlt-1）及可溶性内皮素( sEng)等，对胎盘血管的形成具有重要的意义，其比例失衡是子痫前期发病的重要机制之一，对子痫前期的预测具有重要的意义。孕早中期，促血管生成因子占优势，胎盘处于促血管生成状态；此后，抗血管生成因子逐渐升高。

3.1.1血管内皮生长因子(VEGF)  VEGF为促血管生成的有丝分裂因子，主要由内皮细胞产生，胎盘滋养细胞也能够产生，是已被证实的能够影响滋养细胞侵袭能力及内皮细胞功能的蛋白质。子痫前期患者胎盘表达合成VEGF减少，一定程度地参与了疾病的发生发展过程。但由于外周血中VEGF能够以高亲和力结合sFlt-1，妊娠期间VEGF质量浓度保持低水平状态，在子痫前期发病前5周出现下降趋势，平均质量浓度为5.1ng/L。鉴于目前普遍使用的ELISA最低可检出VEGF质量浓度为30 ng/L，VEGF对子痫前期的预测意义可能不大。

3.1.2 PLGF   PLGF是VEGF家族中的一员，主要由合体滋养细胞合成，通过与位于滋养层细胞及血管内皮细胞的酪氨酸激酶受体( Flt)结合而调节靶细胞功能，促进滋养细胞的增殖与分化，诱导内皮细胞增殖、迁移及分化成熟，对胎盘形成及血管生成具有重要的意义。另外，循环中PLGF水平降低与血管功能障碍有关。

    在正常妊娠过程中，PLGF质量浓度在孕早中期平稳上升，在妊娠29~32周达到高峰，可达3000 ng/L；此后持续下降直至分娩，可能与sFlt-1合成增加有关。子痫前期患者在发病前9~ 11周，PLGF质量浓度便开始下降，发病前5周下降最明显。

    单独运用PLGF对子痫前期的预测效能不高；联合运用多种指标可以提高对子痫前期的预测效能。PLGF对早产子痫前期（需要分娩时间< 37周）的敏感度为52%~53%，足月子痫前期（需要分娩时间≥37周）敏感度27%~33%；妊娠11~13周，运用计算法则，联合孕妇平均动脉压、子宫动脉PI值、妊娠相关蛋白A( PAPP-A)、PLGF预测子痫前期，固定假阳性率为5%，对因子痫前期需要在<34孕周终止妊娠者为93.1%，阳性似然比16.5，阴性似然比0.06；对因子痫前期需要在≥34周终止妊娠者为35.7%。< span="">

此外，PLGF对子痫前期不良预后具有一定的预测效能。妊娠20~35周，PLGF质量浓度小于100 ng/L时对有头痛、视物模糊等可疑子痫前期患者，14d内因子痫前期而需要娩出胎儿的敏感度为96%，特异度56%，阴性预测值98%，阳性预测值44%。因此，当PLGF质量浓度高于100 ng/L时有较大的可能陛排除14d内需要分娩的情况。

3.1.3可溶性Fms样酪氨酸激酶1（sFlt-1）  sFlt-1是由胎盘合成的具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，其在正常妊娠中生理意义不明；但可与PLGF及VEGF结合使其丧失活性而介导内皮细胞功能障碍，导致高血压、蛋白尿等子痫前期经典临床表现。sFlt-1分泌过量参与了子痫前期的发生、发展过程。

    在正常妊娠过程中，sFlt-1在孕早中期质量浓度稳定，平均维持在1500 ng/L；孕33~36周后出现明显上升，平均为2552~3485 ng/L;在子痫前期出现临床表现前5周，sFlt-1可出现明显上升，平均质量浓度大于2500 ng/L，至出现临床表现时达到峰值，平均质量浓度可达到4382 ng/L。可见在妊娠晚期，正常妊娠者sFlt-1与可能发展为子痫前期者有重叠，因此，运用sFlt-1预测子痫前期的理想时间为妊娠早中期，特别为小于30周者。妊娠晚期，当用sFlt-1预测子痫前期时，需要注意可能存在较高的假阳性情况。

    sFlt-1在早产子痫前期（分娩<37周）患者中升高更为明显：孕20~32周平均质量浓度为1673 ng/L，孕33~41周平均质量浓度为8150 ng/L;而在足月子痫前期（分娩≥37周）者，则分别为935 ng/L和2457 ng/L。

    妊娠期间PLGF与sFlt-1水平呈负相关，运用sFlt-1/PLGF比值具有相对良好的预测效能。正常妊娠期间sFlt-1/PLGF呈现U形变化，妊娠10~12周最高，缓慢降至妊娠29~32周，此后又缓慢上升至分娩。妊娠20~32周，当sFlt-1/PLGF为24.0 MOM时，预测早发性子痫前期，AUC曲线下面积为0.977，固定假阳性率为5010，则其敏感度为77.8%，然而，受患病率的影响，其阳性预测值只有2.5%；亚组分析显示，在孕周为26~32周时，当sFlt- 1/PLGF为30.OMOM时，预测早发性子痫前期敏感度为85.7%，特异度为100%。

    sFlt-1/PLGF升高程度与子痫前期严重程度相关，其比值越高提示疾病严重程度越重。妊娠期，慢性高血压合并子痫前期者平均sFlt-1/PLGF比值为75.4，溶血、肝酶升高和血小板减少(HELLP)综合征者平均为420；轻度子痫前期者平均为1 16，重度子痫前期者平均为350;早发性子痫前期者平均为424，晚发性子痫前期者平均为129。

    此外，孕早中期sFlt-1/PLGF比较具有一定程度的鉴别妊娠期高血压疾病类型及妊娠结局的能力。妊娠中晚期当其比值高于85时，能够将子痫前期区分于妊娠期高血压、慢性高血压合并妊娠；且其比值越高提示即时分娩的可能性越大：当孕周< 34周时，比值大于85时，提示两周内分娩的阳性预测值为86.0%，阳性似然比为12.2；比值大于655.2时，即时分娩风险增加2.6t)倍，48h内分娩率达70.6%；当孕周≥34周时，sFlt-1/PLGF比值大于201时，即时分娩风险增加3.5倍，48h内分娩率达83.3%；在早发性子痫前期患者中，联合子痫前期确诊时孕周、平均子宫动脉搏动指数及sFlt-1/PLGF比值对新生儿围产期不良结局的敏感度为64%，特异度95%，ROC曲线下面积0.89，阳性预测值83%，阴性预测值88%。

总体来讲，sFlt-1用于预测子痫前期的理想时间为孕早中期；由于sFlt-1在发病前4~5周才出现明显上升，单独运用对疾病的预防意义不大；在不同的妊娠间期，使用sFlt-1/PLGF比值能够增加子痫前期的预测敏感性，有利于增加预测预后的能力。

3.1.4可溶性内皮抑素(sEng)  内皮素(Eng)是转化生长因子(TGF)- β1及TGF-β3的共受体，广泛表达于内皮细胞及滋养细胞，具有较强的促血管生成作用。子痫前期患者胎盘释放sEng增多，通过抑制TGF-β1信号转导通路，与sFlt-1协同作用，介导血管内皮细胞损伤，在子痫前期的发生发展期起着重要的作用。

    sEng在子痫前期发病前9~14周便可以出现升高,且其升高程度与疾病严重程度相关。在正常妊娠期间，sEng变化趋势与sFlt-1相似：在妊娠早中期，质量浓度稳定，平均5.8 ng/L，妊娠33~36周后，便以平均每周0.69 ng/L的速度平稳增长；而在后期发展为早产子痫前期（需要娩出时间< 37周）患者中，sEng早在17~20周便出现明显上升，在33~36周出现加速上升状态。足月子痫前期者也有类似的sEng升高状态，只是开始升高时间较晚（妊娠25周后上升）及上升程度不足早产子痫前期者；而对于妊娠期高血压者，在妊娠33~36周才开始出现有别于正常妊娠者的显著性升高。

    sEng对早发性子痫前期具有较高的预测意义。孕20~25周单独运用sEng对早发性子痫前期预测敏感度为100%，特异度为89.8，阳性似然比为9.8，阴性似然比为0 ；联合PLGF预测早发性子痫前期，当PLGF/sEng比值13.4时，敏感度为100%，特异度98%~99%，阳性似然比57.6，阴性似然比0。

    sEng的增高通常伴随着sFlt-1/PLGF升高，且二者分别与子痫前期的发病相关，联合运用可能提高子痫前期预测效能。于妊娠21~32周，(sEng+sFlt- 1)/PLGF比值大于19.6时，早产子痫前期的发病风险增加16倍，足月子痫前期增加3.1倍。此外，非子痫前期患者合并小于胎龄儿者，妊娠期间sEng可有小幅度的升高，而sFlt-1/PLGF未见明显改变；妊娠期高血压者，孕期sEng、sFlt-1/PLGF升高都不是很明显，联合运用sEng、sFlt-1/PLGF可提高子痫前期预测特异性。运用(sErng+sFlt-1 )/PLGF升高时间及升高程度可能增加对子痫前期的预测效能。

总体来说，血清PLGF、sFlt-1、sEng对子痫前期特别是早发性子痫前期，具有相对良好的预测价值，能够一定程度地预测子痫前期及可能的不良妊娠结局，联合使用敏感度可增加。至于运用促血管生成因子预测早发性子痫前期的敏感度普遍要比晚发性子痫前期高的解释可能为：早发性子痫前期主要与胎盘形成不良及后续胎盘合成和释放促血管生成因子异常有关；相比之下，晚发性子痫前期与胎盘功能异常关系不大，但是仍然存在促血管生成因子平衡失常的现象，只是程度比较小而已。

3.2胎盘内分泌激素

3.2.1胎盘蛋白13(PP13)   PP13由妊娠滋养细胞合成，只来源于胎盘组织，对早期胎盘的形成具有重要作用。正常情况下，孕早期PP13水平稳定，平均质量浓度为132.5ng/L，且在妊娠中晚期稳定上升；子痫前期的患者孕早期PP13质量浓度为27.2 ng/L，远低于正常妊娠者，但在中晚期PP13明显升高，这可能与子痫前期患者胎盘滋养细胞破坏，PP13释放增加有关。因此，PP13预测子痫前期的最佳时间为孕早期，且对早发性子痫前期的敏感度更高。孕早期，当使用临界值为0.4 MOM时，独立运用PP13预测子痫前期，设定假阳性率为20%，则其预测敏感度为80%。可见独立使用时，其预测效能较低。

3.2.2  PAPP-A和其他  PAPP-A是由胎盘及蜕膜组织产生的具有胰岛素样生长因子作用的金属蛋白酶，参与滋养细胞的侵袭。妊娠期间，母血PAPP-A稳定上升直至分娩；PAPP-A降低能够增加子痫前期发病风险。子痫前期患者PAPP-A在孕11~14周便开始下降。妊娠早期单独运用PAPP-A预测子痫前期敏感度低：当其质量浓度在总体分布的第5百分位数以下时，预测敏感度为11.1%~22.2%。

此外，外周血人绒毛膜促性腺激素(HCG)、甲胎蛋白(AFP)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、血浆抑制素A(INH-A)升高，游离雌三醇降低都有报道可能增加子痫前期的发病风险，但是用于预测子痫前期的敏感度及特异度低，临床应用价值不大。应用代谢组学手段，在妊娠14~16周时，从孕妇外周血中可检出14种代谢产物预测子痫前期的ROC曲线下面积为0.94，固定假阳性率为10%时，其敏感度为77%，但其有效性尚需要大样本前瞻性队列研究证实。

4临床应用

    截至目前为止，尚无有效的单一检查能够有效地预测子痫前期的发生。总体来说，孕早中期联合运用sFlt-1、PLGF、sEng等血管生成指标及孕中期子宫多普勒彩超血流指标有望提高对子痫前期特别是早发性子痫前期的预测价值，但是考虑到目前尚无证据早期能够识别疾病的进展及母儿不良预后，FDA并未认可其临床运用并指出目前需要进一步前瞻性队列研究证实其临床有效性。

参考文献：略