子宫内膜增生

【专家简介】范佳颖  医学硕士，副主任医师，广州市妇女儿童医疗中心  生殖内分泌妇科医生 ，美国亚利桑那大学Maricopa医学中心访问学者。卫生部首批四级妇科内镜手术资格医生。擅长妇科内镜手术、尤其是宫腔镜手术。擅长妇科内分泌及不孕症的诊治。擅长疾病综合管理：子宫内膜异位症及宫腔内病变。中国整形美容协会女性生殖整复分会委员，中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会宫腔镜学组青年委员，中国妇幼健康产业分会生殖外科与输卵管学组第二届委员会委员，中国性学会女性生殖分会第一届委员会委员，广东省医师协会妇科内镜医师分会第一届委员，会委员广东省健康管理学会妇科生殖内分泌专业委员会第一届委员会委员，广东省泌尿生殖协会盆底学分会第一届委员会委员。


1. 关于子宫内膜增生


子宫内膜增生（endometrial hyperplasia，EH）是一种非生理性、非侵袭性的内膜增生，由于腺体结构的改变，腺体/间质比例增加，导致子宫内膜量增多。子宫内膜增生是子宫内膜腺癌的癌前病变，其发生率比子宫内膜癌高3倍。

 

子宫内膜增生首发症状是AUB、异常阴道排液等，甚至有些子宫内膜增生无临床症状，只是B超检查发现子宫内膜增厚，回声不均匀，超声下提示子宫内膜回声不均匀与子宫内膜增生高度相关。子宫内膜增生的病因及发病机理不清，可能与子宫内膜在无孕激素拮抗的雌激素长期作用下发生EH、免疫抑制、感染等因素有关，常常导致不孕。

 

子宫内膜增生的高危因素包括：1、肥胖、高血压、糖尿病、无排卵性疾病（AUB-O、PCOS）；2、分泌雌激素的卵巢肿瘤（颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤）；3、长期服用雌激素的绝经后妇女；4、长期服用他莫西芬的妇女；5、胰岛素抵抗、代谢综合征；6、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌家族史。

 

2.子宫内膜增生的诊治与管理

 

子宫内膜增生的诊断主要依靠病理学诊断，自1975年开始，WHO对子宫内膜增生组织学诊断分类经历了一个不断变迁的过程。直至2014年，WHO将子宫内膜增生组织学诊断分类为：子宫内膜增生不伴有不典型增生和子宫内膜不典型增生。

 

2016年英国皇家妇产科学院和因果妇科内镜协会发布的子宫内膜增生的管理和2017年中国子宫内膜增生诊疗共识。对子宫内膜增生的组织学诊断，都采用了2014年WHO的组织学诊断分类方式，分为子宫内膜增生不伴不典型增生（EM）和子宫内膜不典型增生（AH）。

 

子宫内膜分为增殖期子宫内膜和分泌期子宫内膜。增殖期子宫内膜在雌激素的长期作用下（3周以上），无孕激素拮抗，就会转变成不规则增殖，这种不规则增殖遗传学正常，腺体扩张，形状不规则，密度正常（腺体：间质=1:1）。雌激素持续刺激，无孕激素拮抗，20%发展为子宫内膜增生不伴有不典型增生，遗传学变化轻微，无克隆性，腺体扩张，形状不规则，密度增大（腺体：间质>1:1）。1-3%的不伴有不典型增生的子宫内膜增生发展为子宫内膜癌。雌激素常年刺激，发展为子宫内膜不典型增生，遗传学异常增加，具有克隆性，腺体扩张，形状不规则，密度增大，细胞具有异型性，14-30%发展为癌，25-40%合并癌。单纯诊断性刮宫诊断子宫内膜增生很容易漏诊，建议在宫腔镜下检查与活检。

 

20年内EH发展为癌的风险<5%，大多数在随访中自行缓解，要关注高危因素如肥胖、aub、hrt等，控制aub的再次发生，逆转内膜，防治癌变。< span="">

 

EH管理方式有三种：1、观察随访，大多数转归正常；2、药物治疗，为首选；3、手术治疗，不是首选治疗方式。

EH的治疗与管理分为四个阶段：1、初始管理；2、一线用药；3、周期随访；4、手术治疗。

 

在初始管理中，英国指南与中国共识的相同之处：观察随访，大多数患者可自行缓解（74.2-81%），对于有高危因素着，建议孕激素治疗及长期随访。不同之处：英国指南告诫患者，孕激素治疗的缓解率更好（89-96%）。

 

在首选用药治疗方面，相同之处：孕激素治疗。不同之处：英国指南中，曼月乐环（LNG-IUS）为一线用药，其次为连续口服高效孕激素，醋酸甲羟孕酮10-20mg/d或炔诺酮（妇康片）10-15mg/d，不推荐周期口服高效孕激素；在我国共识中除孕激素连续治疗外，还包括孕激素后半周其治疗，12-14天，逆转率80-98%，醋酸甲羟孕酮10-20mg/d或炔诺酮（妇康片）10-15mg/d，醋酸甲地孕酮80mg/d，黄体酮胶囊300 mg/d，地屈孕酮10-20 mg/d，LNG-IUS内膜逆转率100%。从中可以发现，英国指南比较严格，发现子宫内膜增生孕激素治疗剂量大、周期长，而中国的共识相对宽松，认为可以通过孕激素的后半周期治疗。

 

在周期随访方面，相同之处：治疗周期LNG-IUS 5年，组织学评估随访间隔至少6月，终止随访，至少连续2次间隔6月的组织学随访，高危因素、口服孕激素治疗连续2次间隔6月阴性后，评估时间延长至1年。不同之处：英国指南的口服高效孕激素治疗周期至少6月，一经诊断，组织学评估随访（包括观察者）；中国共识口服孕激素治疗周期3-6个月，未提及观察者的随访问题。

 

手术治疗方面，共同之处：子宫切除术不作为首选，无生育要求的情况下，进展为子宫内膜不典型增生、药物治疗12月无组织学缓解、孕激素治疗后再次出现内膜增生、流血症状持续存在、拒绝内膜随访和药物治疗时，为切除子宫适应症，不推荐子宫内膜消融术或切除术。不同之处：英国指南建议腹腔镜下全子宫切除（LTH），绝经后建议切除双侧附件，绝经前建议切除双侧输卵管，切除卵巢需要个体化。中国共识对全子宫切除的方式无限定。

总体来讲，在EH的治疗与管理指南中，英国指南强调孕激素治疗的更高缓解率，LNG-IUS为一线治疗，强调连续口服高效孕激素，治疗周期至少6个月，一经诊断，组织学评估随访，间隔6月（包括观察者）。中国共识规定全身用药和局部用药均可，天然孕激素及高效孕激素均可，连续用药和周期用药均可，治疗周期3-6个月，未提及观察者随访问题。

 

3.AH的治疗与管理

 

AH的治疗与管理包括：1、手术治疗：无生育要求者，首选全子宫切除术，不建议内膜消融术或切除术；2、药物治疗：有生育要求及不能耐受手术者，要充分告知、全面评估、多学科会诊、制定管理和随访方案，首选大剂量孕激素。

 

AH的治疗与管理也分为四个阶段：初始管理、保留生育、不适合手术的管理，非手术治疗随访，有生育要求患者管理。

 

在初始管理方面，两大指南的相同点：无生育要求者，首选全子宫切除术，不建议子宫内膜消融术或切除术，绝经前切除双侧输卵管，切除卵巢需个体化处理，绝经后切除双侧附件。不同点：英国指南建议LTH，术中不建议行冰冻病理和常规淋巴结切除。建议LHT的原因范佳颖教授认为： 20-40%AH合并子宫内膜癌，不除外卵巢内分泌性肿瘤，开腹及阴式子宫切除很难全面探及盆腔状态和卵巢情况，而腹腔镜手术当中对盆腔腹膜及卵巢观察的更加全面。

 

不适合手术、要求保留参与功能的AH治疗与管理，两大指南的相同点：充分告知、全面评估、多学科会诊、制定管理和随访方案，高效孕激素治疗。不同点：英国指南无年龄限制，首选LNG-IUS，其次是口服高效孕激素醋酸甲羟孕酮10-20mg/d或炔诺酮10-15mg/d；中国共识在保留生育方面是有适应症的：烈要求保留生育能力、年龄<45岁、无药物禁忌症和妊娠禁忌症、良好的依从性、能及时随访并进行定期病理检查。药物治疗（大剂量孕激素）醋酸甲地孕酮160mg/d  qd-bid、醋酸甲羟孕酮250mg/d  qd-bid或者1000 mg/周，肌注，LNG-IUS转阴率90%，其他治疗如GnRH-a、芳香化酶抑制剂等。

 

在非手术治疗随访方面，两大指南的相同点：随访内容都是子宫内膜组织学评估；随访时间间隔3月，直至2次组织学结果阴性；无症状、组织学连续2次阴性结果，间隔时间延长至6-12月。不同点：英国指南建议子宫内膜活检，随访至LHT，放弃或完成生育，建议LHT。中国共识建议诊刮、宫腔镜+诊刮，治愈后，3-6个月超声随访内膜，必要时内膜活检，完成生育建议随访观察，9-12月病灶持续存在或进展，手术治疗。

 

在生育调节方面，两大指南无明显区别，尝试受孕前，至少1次组织学评价正常，建议促排或辅助生殖（ART），提供活产率，避免复发。

 

总体来讲，AH的治疗与管理初始管理，英国指南推荐LHT，术中不建议行冰冻病理和常规淋巴结切除；保留生育不适合手术着管理，无年龄限制，首选LNG-IUS，其次是口服高效孕激素；非手术治疗的随访，推荐子宫内膜活检，随访时间直至LHT；生育调节，放弃或者完成生育LHT。中国指南推荐全子宫切除；全身、局部应用孕激素均可，其他治疗如GnRH-a、芳香化酶抑制剂等；诊刮、宫腔镜+诊刮，无终止随访时限；6-9月药物治疗失败，手术治疗；治愈后，3-6个月超声评估内膜，完成生育后观察随访。

 

根据这两大指南，广州市妇女儿童医疗中心制定了子宫内膜增生诊治流程：怀疑子宫内膜增生——诊刮、宫腔镜+诊刮活检——诊断子宫内膜增生——EH建议药物治疗，首选LNG-IUS，高效孕激素治疗6个月后行诊刮、宫腔镜+诊刮病理，2次阴性终止随访，再次出现AUB提示EH复发，需再次进行评估；AH分有生育要求与无生育要求，无生育要求LHT手术治疗，有生育要求首选满月了或高效孕激素治疗，随访为宫腔镜检查+内膜定点活检，间隔3个月1次，1次阴性，促排/ART，完成生育，LNG-IUS治疗，6-12个月随访1次，直至LHT。