【编者按】卵巢癌是一种妇科恶性肿瘤，虽然发病率低于宫颈癌和子宫内膜癌，在妇科恶性肿瘤发病率排行榜上居第三位，但死亡率却超过宫颈癌及子宫内膜癌之和，高居妇科癌症首位，是严重威胁妇女健康的疾患。以往，临床上没有延长患者生存期的有效药物。今年，ESMO会议公布的PARPi的相关重磅研究，特别是奥拉帕利用于一线化疗后维持治疗的SOLO-1研究和尼拉帕利用于一线化疗后维持治疗的PRIMA研究中期安全数据，其中PRIMA研究的中期安全数据显示，基于患者体重及血小板计数决定尼拉帕利给药剂量时，患者耐受性得到了改善。PARP抑制剂（PARPi）是基于卵巢癌精准治疗药物，它的出现可谓卵巢癌治疗史上的一大突破。近日，妇产科在线采访到同济医院妇产科妇科肿瘤专科汪辉教授，汪教授就PARPi的疗效、三种PARPi的区别以及PARPi的应用前景进行了讲解。

汪辉 教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院

    


1、PARP抑制剂（PARPi）是基于卵巢癌精准治疗的药物，也是卵巢癌治疗史上的一大突破。全球有三种PARP抑制剂（尼拉帕利，奥拉帕利，芦卡帕利）获批用于卵巢癌的治疗，其中尼拉帕利是首个在美国获批不用检测BRCA的维持治疗的PARP抑制剂，其研究主要疗效如何？

 

汪辉教授：近几年，PARP抑制剂应用于复发性卵巢癌的治疗是卵巢癌治疗方面一个最大的进展。尼拉帕利是美国最早上市的用于复发性卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂，在ENGOT-OV16/NOVA的国际性、双盲、设有安慰剂对照的3期临床试验中（n=553）得到了验证。PARP抑制剂主要应用于复发性、高级别的浆液性卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌在进行铂类化疗后，达到完全缓解或不完全缓解的患者。与其他PARP抑制剂临床研究的不同之处在于NOVA研究根据BRCA1/2的突变状态及同源重组缺陷（HRD）状态设有3个队列对主要研究终点无进展生存期（PFS）进行评价，分别是胚系（gBRCA）突变阳性、gBRCA突变阴性和gBRCA突变阴性但HRD阳性的患者队列。这些患者化疗缓解后按照2:1比例随机分配接受尼拉帕利或安慰剂进行维持治疗。研究的主要疗效指标为“无进展生存（PFS）”（PFS是临床试验中最常用的疗效评估指标之一，代表了有效延缓肿瘤进展的时间）。研究结果发现，在“化疗间歇期”中使用尼拉帕利维持相较于安慰剂，无论病人是否存在BRCA胚系突变都有奇效：

（1）在gBRCA突变阴性患者中，疾病进展风险降低了55%，PFS延长到2倍以上（9.3个月对比3.9个月）；

 

（2）而在gBRCA突变阳性患者中有更为显著的效果，疾病进展风险降低了73%，PFS延长到近4倍（21个月对比5.5个月）。这提示，BRCA突变是尼拉帕利治疗获益的有利因素，相较于奥拉帕利和芦卡帕利，这种研究更加全面。

 （3）在gBRCA突变阴性但HRD阳性的患者中效果也很显著，疾病进展风险降低了70%，PFS延长3倍以上（12.9个月对比3.8个月）。

2、目前，已经有三种PARP抑制剂获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于卵巢癌治疗，这三种PARP抑制剂有何不同之处？

 

汪辉教授：尽管三种PARP抑制剂尼拉帕利、奥拉帕利、芦卡帕利均获批用于复发性卵巢癌的维持治疗，但是，三种PARP抑制剂还是具有一定区别：

（1）三种PARP抑制剂的药理和药代动力学特性不同。尼拉帕利生物利用度高达73%和更长的人体半衰期（36h），在肿瘤组织中高暴露量而显示出更好的抗肿瘤活性；同时由于尼拉帕利特殊的代谢途径，服用其他药物不需要对尼拉帕利进行药物剂量调整。

（2）患者用药的便利性与依从性不同。尼拉帕利是每日服用一次，临床应用起来非常方便，患者依从性高。

（3）患者用药安全性不同。在安全性方面，NOVA研究显示血液性毒性是尼拉帕利较常见的导致减量的毒性反应。通过回顾性RADAR分析以探索需要降低用药剂量的患者特征。RADAR分析显示，患者血液学毒性的严重程度与患者的体重及基线血小板计数相关，而多数患者降低剂量为200 mg（每日1次）后，患者毒副反应明显缓解，但未影响疗效。ESMO会议公布的尼拉帕利用于一线化疗后维持治疗的PRIMA研究结果显示，体重小于77 kg的患者若初始剂量为200 mg，每天1次，则其血液学毒性明显减少，且不影响药物疗效。

 

3、纵观PARP抑制剂在全球的获批之路，它完成了从BRCA基因胚系突变型（gBRCA）人群到整个铂类敏感的复发性卵巢癌（PSR）人群的扩大。未来发展方向如何？

 

汪辉教授：在卵巢癌的治疗中，最困难的就是卵巢癌的复发与耐药，如果能够解决这一问题，就能使患者获得最大受益，延长五年生存率。在刚刚结束的这次会议中，PARP抑制剂已经被提高到一个很高的高度，尤其是对于尼拉帕利，可以期待未来在卵巢癌的一线维持治疗的应用。在卵巢癌的治疗中，PARP抑制剂（尼拉帕利）显示出良好的临床获益，抗血管生成药物（贝伐珠单抗）亦显示出中等程度的疗效，而免疫抑制剂的疗效尚不明显。这三种药物两两联合或三者联合具有一定的协同作用，这一点不仅指南中有提到，临床上也一直在联合应用。免疫抑制剂治疗卵巢癌，在今年获得了诺贝尔医学奖，也属于明星药物。但是，单独应用免疫抑制剂对于突变少的卵巢肿瘤疗效不明确。

 

PARP抑制剂未来的研究方向应该是两种药物或三种药物联合应用治疗卵巢癌，这可能会起到很好的协同作用。目前，PARP抑制剂联合抗血管生成的药物，或者联合免疫抑制剂，甚至三者联合，都在进行相应的临床研究，成为今后的重要研究方向。我们非常期待这些研究能够为复发的晚期卵巢癌患者带来福音，延长五年生存期，这将是临床上卵巢癌研究方面的新突破。

 

结语：卵巢癌的致死率高居妇科致死癌症之首。攻克卵巢癌，提高患者五年生存率一直以来都是临床医疗工作者的目标。PARP是有大量权威理论基础与临床研究支持的卵巢癌精准治疗药物。在卵巢癌的治疗史上，PARP起着里程碑式的意义。目前，关于尼拉帕利的研究级别较高，疗效卓越，铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗最优选择，患者服用便捷性及依从性好，安全性高，将于明年在国内上市，造福更多的卵巢癌患者。

【专家简介】

汪 辉，华中科技大学同济医学院附属同济医院教授，主任医师，博士生导师，美国匹兹堡 大学医学中心和浙江大学肿瘤博士后。教育部“长江学者”特聘教授，华中学者特聘教授， 武汉黄鹤英才。同济医院光谷院区副院长，同济医院手术总监，妇科肿瘤专科副主任。中华医学会妇科肿瘤学分会委员, 中国医师协会妇科肿瘤分会委员，湖北省医师协会妇产科 分会常务委员兼秘书。主要从事妇科肿瘤的基础与临床工作。主持 973 课题 1 项及国家自 然科学基金（包括重点项目）六项；以第一和共同通讯作者在 Nat Genet, JCI 等 SCI 杂志发 表 20 篇论文；获 2014 年湖北省科技进步一等奖一项，申请国家专利四项，获批两项。国家自然科学基金二审评委。


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