《2022 NCCN子宫肿瘤临床实践指南（第1版）》解读

作者：谢玲玲，林荣春，林仲秋

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院妇产科，广东 广州 510120

通讯作者：林仲秋，电子信箱：lin-zhongqiu@163.com

2021年11月4日，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）公布了《2022 NCCN子宫肿瘤临床实践指南（第1版）》。现对新版指南进行简要介绍及讨论。

1  2022年指南（第1版）主要更新

（1）首次根据组织学分类将高危类型的子宫内膜癌按相应的诊治流程进行管理，细化规范了这部分患者的临床诊疗。（2）在子宫肉瘤部分，新增了对子宫腺肉瘤的治疗推荐，并根据肉瘤成分是否过度生长进行分流管理。（3）新增了子宫腺肉瘤的美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期。

2  分类和分期

子宫肿瘤分为恶性上皮性肿瘤（癌）和恶性子宫间叶细胞肿瘤（肉瘤），前者包括子宫内膜样癌，浆液性、透明细胞癌和癌肉瘤等；后者包括低级别和高级别子宫内膜间质肉瘤，未分化子宫肉瘤和子宫平滑肌肉瘤等。采用第8版AJCC分期和国际妇产科联盟（FIGO ）2009分期标准，子宫内膜癌、子宫平滑肌肉瘤及子宫内膜间质肉瘤分期同前（详见本刊2018年第34卷第12期），新增的子宫腺肉瘤AJCC分期见表1～3。

3  子宫内膜癌

3.1    术前辅助检查    包括血常规、肝肾功检查、生化检查、内膜活检、病理会诊及影像学检查，有条件者进行基因检测。

3.2    子宫内膜样腺癌的治疗

3.2.1    保留生育功能指征和方法    保留生育功能只适用于子宫内膜样腺癌，子宫内膜浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤和子宫肉瘤不能保留生育功能。符合下列所有条件才能保留生育功能：（1）分段诊刮标本经病理专家核实，病理类型为子宫内膜样腺癌，G1级。（2）MRI检查（首选）或经阴道超声检查发现病灶局限于子宫内膜。（3）影像学检查未发现可疑的转移病灶。（4）无药物治疗或妊娠禁忌证。（5）经充分告之保留生育功能并非子宫内膜癌的标准治疗方式。

符合上述条件者，进行：（1）治疗前咨询生殖专家。（2）推荐肿瘤基因检测及评估遗传性癌症风险。（3）治疗前明确排除妊娠。可选择甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮和孕激素宫内节育器进行治疗并进行体重管理及调整生活方式相关咨询。

治疗期间需进行严密随访，需每3～6个月进行1次分段诊刮或内膜活检以评估子宫内膜：（1）若6个月后病变完全缓解，鼓励患者受孕；若患者未积极备孕，仍需持续每6个月进行监测或内膜取样，可考虑以孕激素为主的维持治疗，完成生育后或内膜活检发现疾病进展，即行全子宫+双附件切除+手术分期，部分绝经前患者可考虑保留卵巢。（2）若子宫内膜癌持续存在6～12个月，则行全子宫+双附件切除+手术分期，部分绝经前患者可考虑保留卵巢，术前进行相关影像学检查。

3.2.2    不保留生育功能患者的初始治疗    对于子宫内膜癌，治疗前大致可分3种情况：肿瘤局限于子宫体、肿瘤侵犯子宫颈和肿瘤超出子宫外。

3.2.2.1    肿瘤局限于子宫体    需保留生育功能者见本文3.2.1。适合手术并不需保留生育功能者，行全子宫+双附件切除+手术分期（手术分期原则见3.7）。有条件首选微创手术。手术范围根据术前和术中发现而定，鼓励多学科专家确定。如卵巢外观正常、无乳腺/卵巢癌或Lynch综合征家族史，绝经前的早期子宫内膜样腺癌患者保留卵巢是安全的，推荐切除输卵管。术后辅助治疗见3.2.3。如果患者不适宜手术治疗，首选外照射放疗和（或）阴道近距离放疗，少数患者可考虑激素治疗（见3.9）。 

3.2.2.2    怀疑或有肉眼可见子宫颈受侵    行子宫颈活检或盆腔MRI检查，若结果阴性，手术方式与肿瘤局限于子宫体时相同。若结果阳性，适合手术者可选择全子宫双附件或根治性子宫切除+双附件切除+手术分期，手术范围根据术前和术中发现而定，鼓励多学科专家确定。也可先行外照射放疗+阴道近距离放疗（2B级证据）后再行全子宫+双附件切除+手术分期；不适宜立即手术者可先行外照射放疗+阴道近距离放疗±系统治疗，放疗后适合手术者再行手术切除；不适宜立即手术者也可先行系统治疗（2B级证据），治疗后可耐受手术者行手术治疗，仍不适合手术者行外照射放疗+阴道近距离放疗。

3.2.2.3    怀疑肿瘤扩散到子宫外    行CA125和有临床指征者行影像学检查。适合手术且没有子宫外病变证据者，手术方式与肿瘤局限于子宫体时相同；病变已超出子宫但局限于盆、腹腔内者，行子宫+双附件切除+手术分期/减瘤术，手术目标是尽可能达到没有肉眼可测量病灶，也可考虑新辅助化疗后再手术；若患者适合手术但出现远处转移，可行系统治疗和（或）外照射放疗和（或）立体定向放射治疗，也可考虑加姑息性子宫+双附件切除术。不适合手术者分为：（1）局部转移者，先行外照射放疗±阴道近距离放疗±系统治疗，然后再次评估是否可以手术治疗。（2）远处转移者，先行系统治疗后再评估，根据治疗效果选择手术切除和（或）放疗。 

3.2.3    完成初始手术分期后的后续治疗    Ⅰ 期患者的术后治疗需结合患者有无高危因素、浸润肌层深度和组织学分级。有高危因素者复发率升高，越多高危因素复发率越高。潜在高危因素包括：年龄≥60岁、深肌层浸润和（或）淋巴脉管间隙浸润（LVSI），是补充放疗或系统治疗的指征。Ⅰ期患者术后补充治疗以放疗为主，阴道顶端愈合后尽早开始放疗，最好不超过术后12周。见表4。

Ⅱ期患者的术后辅助治疗无论组织分化程度，首选外照射放疗和（或）阴道近距离放疗±系统治疗（系统治疗为2B级证据）。子宫颈不良危险因素包括间质浸润深度、组织分级和LVSI，宫体肌层浸润深度和LVSI也可能影响Ⅱ期患者辅助治疗的选择。对于组织分级为G1或G2，肌层浸润深度≤50%，LVSI阴性且子宫颈部位为微小浸润的病变也可选择阴道近距离放疗。

Ⅲ、Ⅳ期患者分期手术后推荐行系统治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗。需评估局部扩散和远处转移的风险选择联合治疗，在Ⅲ期患者首选化疗联合放疗。

3.2.4    不全手术分期后的治疗    不全手术分期指手术范围不足并可能存在高危因素，如深肌层浸润或子宫颈侵犯等。处理方法如下：（1）ⅠA期/G1～2级/LVSI阴性/年龄＜60岁及ⅠA期/G3级/年龄＜60岁/LVSI阴性/无肌层浸润者：术后可观察。（2）ⅠA期/G3级或ⅠB期/G1～2级、且年龄≥60岁及LVSI阴性者：可先行影像学检查，若影像学阴性，行阴道近距离放疗。（3）ⅠA期/G1～3级/LVSI阳性、ⅠB期/G1～2级/LVSI阳性、ⅠB期/G3级±LVSI及Ⅱ期患者：可先行影像学检查，若影像学阴性，按照完全手术分期后相应方案处理。若影像学可疑或阳性，合适的患者进行再次手术分期或对转移病灶进行病理学确诊；也可选择直接再次手术分期。术后辅助治疗方案选择与上述的完全手术分期后相同。（4）分期至少ⅢA期以上，则行系统治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗。

3.2.5    初始治疗结束后的随访    治疗后前2～3年每3～6月随访1次，以后每6个月随访1次直至第5年，然后每年1次；随访内容包括：体检、关于可能的复发症状、生活方式、肥胖、运动、戒烟、营养咨询、性健康、阴道扩张器及阴道润滑剂使用、治疗相关的潜在长期及迟发副反应的健康宣教；初治时CA125有升高者随访时复查；根据临床指征选择影像学检查。

3.2.6    复发的治疗    Ⅰ期和Ⅱ期患者术后复发率约为15%，大多数复发发生在治疗后3年内。50%～70%的复发有症状。局限于阴道或盆腔的复发经过治疗后仍有较好的效果。孤立的阴道复发经放疗后5年生存率达50%～70%。超出阴道或盆腔淋巴结复发则预后较差。复发的治疗与复发位置、既往是否接受过放疗相关。

3.2.6.1    影像学检查证实没有远处转移的局部复发    （1）复发位置既往未接受过放疗者：可选择外照射放疗±阴道近距离放疗±系统治疗或手术探查+病灶切除±术中放疗（术中放疗为3类证据）。手术探查前也可选择外照射。选择手术者若病灶局限于阴道或阴道旁软组织，术后补充外照射放疗±阴道近距离放疗±系统治疗；病灶局部扩散到达盆腔淋巴结或腹主动脉旁或髂总淋巴结者，术后补充外照射放疗±系统治疗，复发到达上腹部和腹膜者，微小残留病灶术后可补充系统治疗±外照射放疗，上腹部大的残留复发灶按播散性病灶处理。（2）复发位置既往接受过放疗者：若原来仅接受过阴道近距离放疗，其处理方法与复发位置既往未接受过放疗者相同。若原来接受过外照射放疗，可选择手术探查+病灶切除±术中放疗（术中放疗为3级证据）和（或）系统治疗±姑息性放疗或阴道近距离放疗［推荐用于较小的阴道和（或）阴道旁转移灶］±系统治疗。

3.2.6.2    孤立转移灶    考虑手术切除和（或）外照射放疗或消融治疗，或考虑系统治疗（2B级证据）。对于不适合局部治疗或再次复发者，按播散性转移处理。

3.2.6.3    播散性病灶    行系统治疗±姑息性外照射放疗，再进展则支持治疗。

3.3    高危组织类型（浆液性癌、透明细胞癌、未分化/去分化癌、癌肉瘤）子宫内膜癌的治疗 

3.3.1    子宫浆液性癌的治疗    初始治疗前行CA125和影像学检查，推荐晚期或转移患者行HER2检测。（1）适合手术者：行全子宫双附件切除术+手术分期，有条件首选微创手术。有大块病灶者考虑行最大限度减瘤术。术后根据病理结果决定后续治疗，如无残留病灶，可观察；若为非浸润性ⅠA期、且腹腔冲洗液细胞学阴性，首选术后补充阴道近距离放疗或观察，如腹腔冲洗液细胞学阳性，则行系统治疗和阴道近距离放疗；如为浸润性ⅠA期、ⅠB期及Ⅱ期，则行系统治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗或外照射放疗±阴道近距离放疗；如为Ⅲ期或Ⅳ期，则行系统治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗。（2）不适宜手术者，可先行外照射放疗±阴道近距离放疗±系统治疗，然后再次评估是否手术切除。或先单纯系统治疗，然后根据治疗效果再次评估是否手术和（或）放疗。

3.3.2    子宫透明细胞癌的治疗    初始治疗前行CA125和影像学检查。（1）适合手术者：行全子宫双附件切除术+手术分期，有条件首选微创手术。有大块病灶者考虑行最大限度减瘤术。术后根据病理结果决定后续治疗，如无残留病灶，则观察；若为非浸润性的ⅠA期，且腹腔冲洗液细胞学阴性，首选术后补充阴道近距离放疗或观察，如腹腔冲洗液细胞学阳性，则行系统治疗和阴道近距离放疗；如为浸润性ⅠA期、ⅠB期及Ⅱ期，则行系统治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗或外照射放疗±阴道近距离放疗；如为Ⅲ期或Ⅳ期，则行系统治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗。（2）不适宜手术者，可先行外照射放疗±阴道近距离放疗±系统治疗，然后再次评估是否手术切除。或先单纯系统治疗，然后根据治疗效果再次评估是否手术和（或）放疗。

3.3.3    未分化/去分化癌的治疗    初始治疗前行CA125和影像学检查。（1）适合手术者：行全子宫双附件切除术+手术分期，有条件首选微创手术。有大块病灶者考虑行最大限度减瘤术。术后行系统治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗。（2）不适宜手术者，可先行系统治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗，然后根据治疗效果再次评估是否手术和（或）放疗。

3.3.4    子宫癌肉瘤的治疗    初始治疗前行CA125和影像学检查，推荐晚期或转移患者行HER2检测。（1）适合手术者：行全子宫双附件切除术+手术分期，有条件首选微创手术。有大块病灶者考虑行最大限度减瘤术。术后根据病理结果决定后续治疗，若为ⅠA期，术后行系统治疗+阴道近距离放疗±外照射放疗，如子宫肿瘤中>50%为肉瘤成分，且上皮成分为高级别病变，可考虑外照射放疗；若为ⅠB～Ⅳ期，则行系统治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗，术后3～6周内需开始化疗，术后6周起阴道近距离放疗与化疗可以交叉进行。（2）不适宜手术者，可先行外照射放疗±阴道近距离放疗±系统治疗，然后再次评估是否手术切除。或先单纯系统治疗，然后根据治疗效果再次评估是否手术和（或）放疗。

3.4    病理学评估原则（包括癌、癌肉瘤和神经内分泌癌）    （1）子宫：包括子宫切除术的类型、标本的完整性（完整、切开、碎瘤术后或其他）、肿瘤位置（宫腔内膜、子宫下段、息肉）、肿瘤大小、组织学类型、组织分化程度（如适用）、肌层浸润（浸润深度/肌层全层厚度，以mm为单位）、子宫颈间质受累及淋巴脉管间隙浸润。（2）其他受累组织/器官（输卵管、卵巢、阴道、宫旁、腹膜、大网膜及其他）。（3）腹水细胞学。（4）淋巴结（如切除）：前哨淋巴结需进行超分期以检测较小肿瘤转移灶；孤立肿瘤细胞分期为N0（i+），虽不会提高分期，但影响辅助治疗决策；淋巴结转移的水平（如盆腔，髂总及腹主动脉旁）；孤立肿瘤细胞转移、微转移及肉眼转移的淋巴结数目；术者或术中寻求病理咨询完成前哨淋巴结组织标本的肉眼评价，以保证标本中包含淋巴结组织。（5）对Ⅲ期、Ⅳ期和复发患者的组织标本进行雌激素受体检测。（6）推荐对晚期或复发浆液性内膜癌患者进行HER2的免疫组织化学检测（HER2的荧光原位杂交技术检测方法也等同于免疫组织化学检测）。（7）无论组织学分型结果如何，可考虑在TP53畸变型内膜癌患者中进行HER2免疫组织化学检测。（8）由于诊断的可重复性存在争议，在子宫内膜癌，尤其是高级别肿瘤中进行肿瘤细胞的形态学评价以判断组织学类型这一方法尚未成熟。

3.5    分子分型分析及推荐流程    根据临床预后将子宫内膜癌分为4种分子亚型，包括POLE突变型、高度微卫星不稳定型（MSI-H）、低拷贝型及高拷贝型。可考虑在子宫肿瘤初始评估时采用经过验证的和（或）经FDA批准的检测方法进行全面的基因组分型。额外进行POLE突变、错配修复/微卫星稳定及p53异常表达的检测有助于完善对子宫内膜癌肿瘤组织分型的大体病理学检查评估。推荐对子宫内膜癌广泛进行MMR蛋白/MSI检测。应进一步评估启动子甲基化对MLH1丢失的影响，以评估表观遗传过程。建议进行遗传咨询、分子分析和所有其他MMR异常检测。对于MMR完整/MSI稳定或尚未进行基因筛查，但有明显子宫内膜癌和（或）结直肠癌家族史的患者，应进行遗传咨询和检测。对于转移或复发内膜癌患者，可考虑行NTRK基因融合检测。可考虑采用经验证的和（或）FDA批准的分析方法检测TMB。推荐分子分型检测流程如图1所示。

3.6    影像学检查项目选择原则    除非有禁忌证，指南中提及的MRI及CT均为增强检查，但胸部CT不要求增强。需重视MRI评估局部病灶。PET-CT可了解全身转移情况。

3.6.1    初始评估    （1）非保留生育功能：建议行胸部X线检查，若结果异常，可行胸部CT平扫。可行盆腔MRI检查以明确肿瘤的原发灶（子宫颈管或子宫内膜）及评估病变的局部转移范围。如术前子宫大小无法摸清，可行盆腔超声检查。对于高级别肿瘤，首选胸部/腹部/盆腔CT检查以了解有无远处转移。对于全子宫切除术后意外发现的子宫内膜癌或存在高危因素的不全分期患者，可考虑行胸部/腹部/盆腔CT以评估转移情况。对于可疑转移的患者，可行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟PET-CT检查。有转移患者需根据症状等临床表现选择其他影像学检查。（2）保留生育功能：首选盆腔MRI检查以排除肌层浸润及了解病变的局部扩散范围，若不适合行MRI检查，可行经阴道超声检查盆腔。建议行胸部X线检查，若结果异常，可行胸部CT平扫。对于可疑转移的患者，可行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟PET-CT检查。有转移患者需根据症状等临床表现选择其他影像学检查。

3.6.2    随访和监测    （1）非保留生育功能：需根据患者症状、风险评估或临床怀疑复发或转移等情况选择影像学检查。（2）保留生育功能：对于药物治疗无效、子宫内膜癌持续6～9个月，尤其仍考虑保留生育功能者，首选复查盆腔MRI。患者出现症状及临床怀疑转移时选择其他影像学检查。

3.6.3    可疑复发或转移    （1）根据患者临床症状或体格检查结果，选择腹部/盆腔和（或）胸部CT检查。（2）如病情需要，部分患者可考虑全身PET-CT检查和（或）腹部/盆腔MRI检查。

3.7    子宫内膜癌的手术分期原则    （1）评估腹膜、横膈膜及浆膜层有无病灶，在任何可疑部位取活检以排除子宫外病变。（2）虽然不是分期指标，仍推荐取腹水细胞学并单独报告。（3）全子宫+双附件切除术和淋巴结评估是病灶局限于子宫者的最基本手术方式，某些有转移患者也可行全子宫双附件切除。（4）手术可经腹、经阴道或腹腔镜或机器人进行，需完整取出子宫，避免用碎宫器和分块取出子宫。在不影响治疗效果的前提下，首选微创手术。（5）淋巴结评估包括盆腔±主动脉旁淋巴结，即使病变局限于子宫，淋巴结切除术也是分期手术的重要部分。淋巴结切除可以判断预后，为后续治疗提供依据。（6）盆腔淋巴结包括髂外、髂内、闭孔和髂总淋巴结。（7）深肌层浸润、高级别癌、浆液性腺癌、透明细胞腺癌和癌肉瘤需切除主动脉旁淋巴结并达肠系膜下动脉和肾血管水平。（8）首选前哨淋巴结活检。（9）切除可疑或增大的淋巴结排除转移非常重要。（10）某些患者可能不适合做淋巴结切除术。（11）浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤需大网膜活检。（12）Ⅱ期患者的标准手术方式是全子宫+双附件切除术，根治性子宫切除术仅用于需要达到阴性手术切缘时。

3.8    前哨淋巴结活检原则    （1）对于术前影像学检查或术中探查均未见子宫外转移病灶的病变局限于子宫的患者，可考虑行前哨淋巴结活检术进行手术分期。（2）子宫颈注射染料法已被证实是一种识别高危转移风险淋巴结效果确切的方法。（3）子宫体部位引流淋巴管常跨过隐藏的脐动脉，盆腔前哨淋巴结最常见于髂外淋巴结中部、髂内淋巴结腹侧或闭孔区的上部。前哨淋巴结另一个少见的部位常见于淋巴管未跨过隐藏的脐动脉，而是沿着输尿管系膜向头侧走行时，这种情况下，前哨淋巴结常见于髂总淋巴结骶前区。（4）最常用于子宫颈注射的放射性标记胶体是99m锝（99mTc）；多种染料也可用于注射（1%异硫蓝、1%亚甲蓝及专利蓝）。近期，吲哚菁绿（ICG）作为一种需要近红外线摄像定位的有效成像染料，提供了很高的前哨淋巴结检出率，目前被普遍应用于临床。（5）前哨淋巴结分期术另一个潜在临床价值在于前哨淋巴结中少量肿瘤细胞淋巴结转移只能通过强化的病理超分期技术检出。（6）前哨淋巴结活检术成功实行的关键在于严格按照前哨淋巴结检测流程，这要求在单侧前哨淋巴结无法检出的病例中进行该侧的淋巴结系统切除，且无论前哨淋巴结检出状况如何，都需切除任何可疑或明显增大的淋巴结。对于前哨淋巴结检出失败的病例，术中对原发肿瘤标本的病理评估结果可有助于判断是否需要再行淋巴结切除术及指导治疗。（7）除了部分必须切除增大的子宫后才能使染料进入髂静脉及淋巴结的患者外，其余患者均需在子宫切除术前识别前哨淋巴结。

3.9    子宫内膜癌的系统治疗    系统治疗包括化疗、激素和免疫靶向治疗，强烈鼓励患者参加临床试验。

对于病灶局限于子宫的患者，辅助治疗首选方案为卡铂/紫杉醇。

对于复发、转移或高危患者，若患者能耐受，推荐多药联合化疗方案。首选化疗方案是卡铂/紫杉醇（用于癌肉瘤为1级证据）及卡铂/紫杉醇/曲妥珠单抗（用于Ⅲ期/Ⅳ期或复发的HER2阳性子宫浆液性腺癌），其他推荐的化疗方案和药物包括：卡铂/多西他赛，顺铂/多柔比星，顺铂/多柔比星/紫杉醇（因为毒性较大未被广泛使用），卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗（仅用于晚期及复发病例），顺铂、卡铂、多柔比星、脂质体阿霉素、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、拓扑替康、贝伐珠单抗、替西罗莫司、多西他赛（2B级证据）、异环磷酰胺（用于癌肉瘤）、异环磷酰胺/紫杉醇（用于癌肉瘤）、顺铂/异环磷酰胺（用于癌肉瘤）。

以标志物为导向的二线系统治疗方案，首选的有乐伐替尼/帕姆单抗（1级证据，推荐用于既往系统治疗后进展，无法进行根治性手术或放疗，且非MSI-H或dMMR的晚期或复发患者）、帕姆单抗（用于存在TMB-H或MSI-H/dMMR的肿瘤）。其他推荐的药物包括纳武单抗（用于存在dMMR/MSI-H的肿瘤）、dostarlimab-gxly（用于存在dMMR/MSI-H的肿瘤）、拉罗替尼（Larotrectinib）或恩曲替尼（Entrectinib）（用于NTRK基因融合阳性肿瘤）（2B级证据）、阿维鲁单抗（用于存在dMMR/MSI-H的肿瘤）及卡博替尼（多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂）。

激素治疗仅适用于分化好、雌激素/孕激素受体阳性的子宫内膜样腺癌，尤其是肿瘤病灶较小且生长缓慢的患者。首选醋酸甲羟孕酮/他莫昔芬（两者可交替使用）、醋酸甲地孕酮/他莫昔芬（两者可交替使用）、孕激素类药物包括醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮及左炔诺孕酮宫内缓释系统（选择性用于保留生育功能）、芳香化酶抑制剂、他莫昔芬及氟维司群，其他推荐方案有依维莫司/来曲唑（用于子宫内膜样腺癌）。

4  子宫肉瘤

4.1    初始治疗    治疗前大致可把子宫肉瘤分为经全子宫或次全子宫±双附件切除术后确诊的肿瘤及经活检或肌瘤剔除术后确诊的肿瘤2 种情况。

4.1.1    经全子宫或次全子宫±双附件切除术后确诊的肉瘤    治疗前先病理会诊，行影像学检查，对子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤及腺肉瘤患者标本行ER/PR检测。若曾行碎瘤术或存在残留子宫颈，考虑再次手术切除；若残留输卵管或卵巢，也考虑再次手术切除，尤其是对于低级别子宫内膜间质肉瘤、腺肉瘤或ER阳性的患者。术后根据肿瘤类型及分级确定相应的辅助治疗。

4.1.2    经活检或肌瘤剔除术后确诊及任何方法确诊的肉瘤    尽管子宫肉瘤活检的敏感性低于子宫内膜癌，术前影像和活检仍有助于诊断。若怀疑恶性间叶细胞肿瘤，应避免术中碎瘤。治疗前病理会诊，影像学检查，对子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤及腺肉瘤患者标本行ER/PR检测。（1）病变局限于子宫者，行全子宫±双附件切除术及根据术中发现超出子宫的病灶行个体化切除。附件是否切除根据年龄确定，ER/PR阳性者需切除附件。需完整切除子宫，避免碎宫。术后根据肿瘤类型及分级确定相应的辅助治疗。（2）已知或可疑子宫外病变，可根据患者症状、病变范围及可切除性选择是否手术，若可切除行全子宫±双附件+转移病变切除；不能手术切除者，根据肿瘤类型及分级确定相应的治疗。（3）不适合手术治疗者，行系统治疗和（或）姑息性外照射放疗±阴道近距离放疗。

4.2    术后补充治疗

4.2.1    低级别子宫内膜间质肉瘤（Low-grade ESS）及肉瘤成分没有过度生长的腺肉瘤    Ⅰ期可首选双附件切除或观察（特别是绝经后和已切除双附件者）；Ⅱ、Ⅲ、ⅣA及ⅣB期行双附件切除±抗雌激素治疗±外照射放疗（对于Ⅱ～ⅣA期，外照射放疗为2B级证据；对于ⅣB期，放疗为姑息性）。

4.2.2    肉瘤成分过度生长的腺肉瘤    Ⅰ期可首选双附件切除或观察（特别是绝经后和已切除双附件者）；Ⅱ、Ⅲ、ⅣA及ⅣB期行双附件切除，考虑系统治疗±外照射放疗（对于Ⅱ～ⅣA期，外照射放疗为2B级证据；对于ⅣB期，放疗为姑息性）。

4.2.3    高级别子宫内膜间质肉瘤（high-grade ESS）、未分化子宫肉瘤（UUS）或子宫平滑肌肉瘤（uLMS）    Ⅰ期可观察；Ⅱ和Ⅲ期如手术完整切除且切缘阴性，可考虑观察，也可系统治疗和（或）考虑外照射放疗；ⅣA期行系统治疗和（或）外照射放疗；ⅣB期行系统治疗±姑息性外照射放疗。

4.3    术后随访    初始治疗后前2～3年每3～4个月随访1次，以后每6～12个月随访1次。随访项目见3.2.5。

4.4    复发的治疗

4.4.1    经影像学检查排除远处转移的阴道或盆腔局部复发    既往未接受放疗者，可选择：（1）手术探查+病灶切除±术中放疗（术中放疗为3级证据）及考虑术前外照射放疗±系统治疗。有残留病灶者，术后可考虑外照射放疗±阴道近距离放疗±系统治疗。（2）外照射放疗±阴道近距离放疗±系统治疗。既往曾接受放疗者，可选择：（1）手术探查+病灶切除±术中放疗（术中放疗为3级证据）±系统治疗。（2）系统治疗。（3）选择性再次外照射放疗和（或）阴道近距离放疗。术前放疗者术后不能再次放疗，低级别子宫内膜间质肉瘤系统治疗首选抗雌激素治疗。

4.4.2    孤立转移灶    （1）转移灶可切除者行手术切除或其他局部消融治疗，术后考虑系统治疗。或术后考虑外照射放疗，完整切除病灶且术后影像学检查未发现病灶者术后可选择观察。（2）转移灶不可切除者行系统治疗（治疗后缓解可考虑手术）和（或）局部治疗（外照射放疗或局部消融治疗）。

4.4.3    播散性转移    系统治疗±姑息性外照射放疗或支持治疗。

4.5    系统治疗    强烈推荐子宫肉瘤患者参与临床试验。系统治疗包括化疗、以标志物为导向的二线系统治疗和抗雌激素的激素治疗。

化疗方案首选多柔比星，多西他赛/吉西他滨，其他推荐方案有：多柔比星/异环磷酰胺、多柔比星/达卡巴嗪、吉西他滨/达卡巴嗪、吉西他滨/长春瑞滨、达卡巴嗪、吉西他滨、表柔比星、异环磷酰胺、脂质体阿霉素、帕唑帕尼、替莫唑胺、曲贝替定（Trabectedin）、艾日布林（Eribulin）（2B级证据）。

以标志物为导向的二线系统治疗包括经既往治疗后进展且无满意可选治疗方案的无法切除或转移性肿瘤患者，经FDA认证的检测方法测定为TMB-H者（≥10次突变/百万碱基对）,可用帕姆单抗；NTRK基因融合阳性的肿瘤可用拉罗替尼或恩曲替尼（2B级证据）；存在BRCA2突变的子宫平滑肌肉瘤患者可考虑使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂奥拉帕利、卢卡帕利和尼拉帕利。

低级别子宫内膜间质肉瘤或ER/PR受体阳性的子宫平滑肌肉瘤推荐抗雌激素治疗。低级别子宫内膜间质肉瘤或肉瘤成分无过度生长的腺肉瘤首选芳香化酶抑制剂。其他可选方案包括芳香化酶抑制剂（ER/PR受体阳性的子宫肉瘤）、氟维司琼、醋酸甲地孕酮（ER/PR受体阳性的子宫肉瘤，2B级证据）和醋酸甲羟孕酮（ER/PR受体阳性的子宫肉瘤，2B级证据），以及促性腺激素释放激素类似物（低级别子宫内膜间质肉瘤、肉瘤成分无过度生长的腺肉瘤及ER/PR受体阳性的子宫肉瘤，2B级证据）。

4.6    影像学检查项目选择原则    详见本刊2021年第37 卷第1期《2021 NCCN子宫肿瘤临床实践指南（第1版）解读》文章或参阅NCCN原文。

4.7    病理学评估原则及分子分型检测

4.7.1    病理学评估原则    强烈推荐进行妇科病理专家会诊。病理学评估内容包括以下项目：（1）子宫：子宫切除术类型、标本完整性（完整、切开、碎瘤术后及其他）、肿瘤大小、肌层浸润（仅针对腺肉瘤）、组织学类型、组织分化程度（仅针对腺肉瘤）及淋巴脉管间隙浸润。（2）其他组织/器官受累（输卵管、卵巢、阴道、宫旁、腹膜、大网膜及其他部位）。（3）腹水细胞学。（4）淋巴结（如切除）：淋巴结受累水平（如盆腔、髂总、腹主动脉旁淋巴结）及转移淋巴结数目。

4.7.2    分子分型检测    分子分型检测可为许多间叶来源恶性肿瘤的准确病理分型提供信息，采用一种经过验证的和（或）经FDA批准的检测手段进行全面的肿瘤基因组分型可预测罕见肿瘤的靶向治疗可能性，且检测内容应至少包含NTRK、MSI和TMB。指南列出了各种子宫肉瘤的详细分子分型及临床病理特点，详见本刊2021年第37卷第1期《2021 NCCN 子宫肿瘤临床实践指南（第1版）解读》文章或参阅NCCN原文。

5  妇科疾病幸存者指导原则

5.1    生理影响    妇科恶性肿瘤经典治疗包括手术、化疗、激素治疗、放疗和（或）免疫治疗，这些治疗可导致急性、短期和长期毒性反应。手术治疗范围可以很广，从而导致粘连形成，后者可引起疼痛及小肠梗阻，还有泌尿系及胃肠道并发症（如失禁或腹泻）、盆底功能障碍（表现为一些对泌尿系、肠道及性生活的影响）及淋巴水肿。尽管常用化疗方案可导致神经毒性、心脏毒性、继发血液系统肿瘤及认知障碍的风险显著，但具体化疗药物的副反应各不相同。长期雌激素缺乏可导致如潮热、阴道干涩及骨质丢失的症状。放疗可导致长期并发症（如纤维化、外阴阴道萎缩），且可能使患者易发生皮下组织和（或）靠近照射野的底层器官的继发癌症。免疫治疗的应用正在兴起，且到目前为止，这些治疗方案的长期影响尚未明确。

5.2    心理影响    癌症后心理影响可能是心理上（如抑郁、焦虑、对复发及身体形象改变的恐惧）、经济上（如重返工作岗位、保险问题）和人际上（如人际关系、性及亲密度）的影响。

5.3    临床方法    所有妇科恶性肿瘤幸存者需定期接受针对慢性疾病的普通医疗护理，包括监测心血管疾病风险因素、推荐的疫苗接种及鼓励选择健康的生活方式。为了评估妇科恶性肿瘤的迟发性和长期影响，临床医师应全面记录患者的病史，进行彻底的体格检查，及必要的影像学和（或）实验室检查。所有患者，无论是否处于性活跃期，都应该询问是否存在包括外阴阴道干涩的生殖泌尿系症状。推荐患者于相应领域专家就诊咨询（如理疗、盆底治疗、性治疗、心理治疗）。由于绝大多数妇科恶性肿瘤的治疗都会导致性功能障碍、早绝经及不孕，我们需特别关注因此造成的医疗和社会心理影响。推荐放疗后使用阴道扩张器和润滑剂。与参与幸存者护理的所有临床医生(包括初级护理临床医生)进行沟通和协调至关重要。建议为癌症幸存者提供治疗总结和随访建议。对于绝经前患者，需考虑使用激素替代治疗。

6  讨论

新版指南主要有4个方面更新：细化了特殊类型子宫内膜癌的治疗流程，增加了子宫腺肉瘤的相应诊疗推荐；修订了子宫内膜样癌的一些处理细节；增加了一些与免疫靶向治疗相关的推荐。（1）以往指南将特殊类型子宫内膜癌的治疗合在一起进行推荐，随着肿瘤组织学类型的个体化治疗及其独特的分子靶向治疗的发展，新版指南将子宫内膜浆液性癌、透明细胞癌、未分化/去分化癌和癌肉瘤分开分别进行了相应推荐。其中，关于浆液性癌、透明细胞癌的推荐基本相同。需要说明的是，在该类肿瘤的术后处理推荐中，“无残留病灶者可观察”中“无残留病灶”易引起误解，此处“无残留病灶”并非指术后体内无残留病灶，而是指所有的手术切除标本包括子宫的标本，术后病理检查均找不到病灶，原因可能是原来宫腔的病灶就非常小，在刮宫的时候都刮掉了，以至于术后切除标本均阴性。“非浸润性ⅠA期”是指肿瘤局限于子宫内膜，“浸润性ⅠA期”是指肿瘤侵犯浅肌层。在子宫内膜浆液腺癌和子宫癌肉瘤中均推荐HER2检测，但在系统治疗中，曲妥珠单抗（赫赛丁）仅推荐用于浆液性癌，癌肉瘤并无推荐。（2）新版指南对子宫肉瘤的修订主要针对子宫腺肉瘤。新增的FIGO子宫腺肉瘤分期是由FIGO在2015年公布的，新版指南只是首次引用而已，并非FIGO最近更新了该分期。在治疗推荐中，把子宫腺肉瘤细分为有无肉瘤成分过度生长2类，若无肉瘤成分过度生长，按低级别子宫内膜间质肉瘤处理；若有肉瘤成分过度生长，参照子宫平滑肌肉瘤处理。因为子宫腺肉瘤含有部分正常的腺上皮，以往认为其预后较好，全子宫双附件切除即可，术后不需补充治疗。新版指南新的推荐表明事实并非如此，子宫腺肉瘤若有肉瘤成分过度生长，预后也不良。所以我们必须重视肉瘤成分这个指标，根据有无过度生长采取不同的治疗和随访策略。（3）子宫内膜样癌的推荐有几点值得注意的更新：①明确提出Ⅱ期患者的标准手术方式是全子宫+双附件切除术，根治性子宫切除术仅用于需要达到阴性手术切缘时。在2021年指南中，NCCN就已经把Ⅱ期患者，不论是采用全子宫切除还是根治性子宫切除术，术后的辅助治疗均推荐外照射放疗。对于Ⅱ期子宫内膜癌来说，肿瘤侵犯宫旁的可能性是很小的，术后补充放疗也是预防性的。既然术后都需要补充放疗，根治性子宫切除术的意义就不大了。②前哨淋巴结切除推荐为首选。有2点需要强调，一是严格掌握适应证，即术前影像学检查或术中探查均未见子宫外转移病灶、病变局限于子宫。二是要严格遵守前哨淋巴结检测流程。如果达不到这些要求，仍需要进行系统性淋巴结切除术。③Ⅰ期患者的术后处理进行了简化，将LVSI、年龄大于或小于60和70岁作为主要的考虑指标，便于临床选择。（4）免疫、靶向治疗仍然是指南关注的热点和重点。首先，指南推荐所有子宫肿瘤患者，在初始评估时可考虑采用经过验证的和（或）经FDA批准的检测方法进行全面的基因组分型。检测项目至少应包括POLE、MSI/dMMR、ER/PR、HER2、NTRK、TMB和BRCA等项目。其次，在治疗方面，乐伐替尼/帕姆单抗这一方案被作为1级证据，推荐用于既往系统治疗后进展、无法进行根治性手术或放疗，且非MSI-H或dMMR的晚期或复发子宫内膜癌患者。MSI-H或dMMR或TMB-H的患者可考虑帕姆单抗或纳武单抗单药治疗。NTRK基因融合阳性的肿瘤可用拉罗替尼或恩曲替尼。BRCA2突变的子宫平滑肌肉瘤患者可考虑使用PARP抑制剂等。2021年第4版开始推荐用于dMMR/MSI-H患者的dostarlimab-gxly，是由葛兰素史克（GSK）生产的另一种PD-1阻断剂，商品名为“JEMPERLI”。2021年8月17日，FDA根据临床研究结果批准该药用于dMMR、复发或晚期实体瘤成人患者，先前治疗时或之后出现进展，没有满意替代治疗方案，是FDA批准的第7个广谱抗癌药。2021年9月，NCCN即推荐该药可用于子宫肿瘤和卵巢癌。据研究报道，该药用于子宫内膜和非子宫内膜实体瘤的疗效为总体反应率（ORR）41.6%、完全缓解率（CR）9.1%、部分缓解率（PR）32.5%、中位持续反应时间（DoR）34.7个月，95.4%的患者保持反应6个月或更长时间。在非子宫内膜癌中ORR 38.7%。用法是：每3周静脉用药，每次500mg，用4次后改为每6周用1次，每次1000mg直至进展或出现不可接受毒性。主要的不良反应有：疲劳/虚弱（42%）、贫血（30%） 、腹泻（25%）和恶心（22%）。最常见的3级或4级不良反应（≥2%）是贫血、疲劳/虚弱、转氨酶升高、败血症和急性肾损伤。3级或4级实验室异常（≥2%）包括淋巴细胞减少、钠减少、碱性磷酸酶增加和白蛋白减少。