【编者按】卵巢癌因早期诊断困难、复发率高、病理类型多而成为死亡率最高的妇科恶性肿瘤。如何降低或推迟复发时间是业界研究的热点之一。近年来PARPi在卵巢癌中取得了令人欣喜的成绩2019年NCCN指南肯定了PARPi维持治疗的作用，使其不仅仅限于复发性卵巢癌。在CGCS2019年会中，妇产科在线邀请到四川大学华西第二医院尹如铁教授，对维持治疗在卵巢癌治疗中的应用进行探讨。


尹如铁

【专家简介】尹如铁，教授，主任医师

四川大学华西第二医院妇科肿瘤放化疗科主任，妇科肿瘤中心负责人

四川省学术技术带头人、卫计委学术带头人

中国老年学和老年医学学会妇科分会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会委员妇科肿瘤学组副组长

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常务委员

四川省预防医学会妇科肿瘤预防控制分会主任委员

四川省老年医学会常务理事/妇科专业委员会副主任委员

四川省肿瘤学会副理事长/妇科肿瘤专业委员会主任委员



1.妇产科在线：尹教授,您好！感谢您接受妇产科在线的采访。卵巢癌是最难治疗的妇科肿瘤之一，以往主要以手术和化疗为主，2018年PARP抑制剂奥拉帕利在国内上市，适应证为铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，请问尹如铁教授，什么是卵巢癌维持治疗？为什么需要进行维持治疗？


尹如铁教授：卵巢癌是女性生殖系统恶性肿瘤中死亡率最高的恶性肿瘤，早期诊断困难，大部分卵巢癌患者确诊时已是晚期，满意的肿瘤细胞减灭术（特别是达到肉眼无残留）是其可能治疗成功的关键，术后辅以铂为主的联合化疗。但是，即便如此，其复发率仍然很高，70%以上患者经过以上标准的初始治疗后2～3年内复发，因此，如何减少或推迟卵巢癌患者复发是全球妇科肿瘤专家关注的焦点。


手术和化疗是卵巢癌治疗的基石，如何保卫手术和化疗取得的成果，减少或推迟复发是妇科肿瘤医生们不懈努力探索的方向。而卵巢癌的维持治疗就是基于这个背景下全球妇科肿瘤医生对之所做的探索，即一线治疗即满意的肿瘤细胞减灭术后辅以铂为基础的联合化疗结束后或铂敏感复发患者治疗后达到缓解后对患者进行的治疗。最新的研究数据提示，维持治疗是推迟或减少卵巢癌患者复发最好的治疗手段。


目前的维持治疗主要包括以下几个方案：


（1）PARP抑制剂：PARP抑制剂奥拉帕利在国内上市后，其SOLO-1研究结果引起妇科肿瘤界的瞩目，甚至整个肿瘤界都为妇瘤界取得的成绩而欢欣鼓舞。SOLO-1研究数据显示，奥拉帕利明显延长了患者的无进展生存期（PFS）和生存率，因此，对于Ⅱ～Ⅳ期卵巢癌患者，2019年NCCN指南建议将奥拉帕利作为胚系或体系BRCA1/2基因突变患者的维持治疗方案。但维持治疗不仅仅局限于一线治疗结束后进行的治疗，在铂敏感复发的卵巢癌患者二线治疗，经过评估后，若有单个/多个可切除的病灶可以通过再次手术达到再次肉眼无残留病灶的目的，术后经过4～6个周期以铂为主的联合化疗后，再用PARP抑制剂进行二线治疗后的维持治疗。目前，三个已上市的PARP抑制剂已经被写入2019最新版NCCN指南中。


（2）贝伐单抗：贝伐单抗可作为卵巢癌患者维持治疗的另一可选择的药物被写入2019NCCN指南。对于一线化疗联合贝伐单抗治疗的患者，6疗程后可用贝伐单抗单药进行维持治疗，但其维持治疗延长的PFS相对较短，平均延长PFS 3～4个月，对于高复发风险亚组的患者，PFS可延长5个多月。


（3）紫杉醇：紫杉醇的维持治疗因其不良反应和疗效不佳而未被写入2019NCCN指南。


（4）帕唑帕尼：帕唑帕尼的维持治疗在东亚人群中的结果为阴性，在2019NCCN指南中以3类证据进行推荐。


2.妇产科在线：我们都知道，肿瘤通常具有较大的异质性，卵巢癌患者也可以分为很多类型，请问什么样的患者适合维持治疗呢？


尹如铁教授：卵巢癌病理类型多，哪一种类型的患者进行维持治疗疗效最佳是值得我们进一步探讨的问题。首先，从现有的证据来看，一线治疗后得到完全（或部分）缓解且存在BRCA基因突变、铂敏感复发且有同源重组缺陷（HRD）的患者是维持治疗的最佳获益人选。基于大人群的研究结果表明，没有条件进行基因检测的卵巢癌患者可以通过其对临床治疗的反应来评估对维持治疗的可能反应情况，如对铂敏感的患者可能是卵巢癌维持治疗效果佳的人群。2019年国外公布的研究结果显示，在整体人群中，存在BRCA突变的患者应用PRAP抑制剂取得的疗效最好，HRD其次，但即便不存在BRCA突变，应用PRAP抑制剂也比使用安慰剂的患者获得更长的PFS，更好的疗效和生活质量，而中国人群的具体数据如何期待目前正在中国开展的多项临床研究的最终结果来回答。


3.妇产科在线：您在临床选择维持治疗方案时会考虑哪些因素？


尹如铁教授：卵巢癌作为一种慢性疾病对其进行的维持治疗应具备有效性、安全性和经济性三个要素，如下方案可以进入考量的范畴：（1）贝伐单抗：手术＋一线化疗联合贝伐单抗的患者获得完全缓解或部分缓解后的患者，后续可以应用贝伐单抗进行维持治疗。贝伐单抗的常见不良反应是高血压、蛋白尿，急疹或胃肠道穿孔发生率低。GOG0218数据显示，贝伐单抗维持治疗可推迟PFS 3～4个月。因此，贝伐单抗维持治疗是可供患者选择的治疗方案。（2）PRAP抑制剂：PRAP抑制剂是当今最热门的维持治疗药物，奥拉帕利SOLO-1和SOLO-2的研究也纳入了中国人群的试验数据。2018年报道的SOLO-1的结果显示，在手术＋化疗后，中位观察时间已超过41个月，以奥拉帕利作为一线治疗后维持治疗的有BRCA基因突变的患者尚未达到中位PFS，而安慰剂组的PFS仅13.8个月。SOLO2及NOVA研究的数据都证实在铂敏感复发卵巢癌二线治疗后达CR或PR患者的维持治疗，同样可以获益。因此，贝伐单抗和PRAP抑制剂是可以考虑选择的维持治疗方案，若这两种药物能够有医保覆盖或更多的企业和爱心人士加入患者关爱项目，可能会使中国更多的卵巢癌患者从中获益。


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