宫颈癌是全球范围内最常见的妇科恶性肿瘤之一,在我国妇女中发病率居高不下,并趋向年轻化。早期宫颈癌的治疗以手术为主,晚期、复发或伴有高危因素以及要求保留生理功能的年轻患者,术前或放疗前行辅助化疗是行之有效的治疗手段,它可明显降低临床分期,提高手术几率以及患者的生存质量。化疗在宫颈癌治疗中具有潜在的优势,新辅助化疗的定义是指:临床表现为局部晚期病变,在手术或放疗前应用化疗。
    自1982 年Frei 提出并开始首例宫颈癌新辅助化疗以来,许多学者研究发现新辅助化疗对局部晚期宫颈癌和具有不良预后因素的高危患者疗效良好,其在放疗前给药,能缩小肿瘤体积,控制微小转移,提高放疗敏感性,起到放疗增敏作用;在手术前给药,可降低手术分期,使原来不能手术的患者有机会手术,并控制转移,减少不良预后因素。
    新辅助化疗的主要途径包括:手术或放疗前全身静脉化疗、动脉插管介入栓塞化疗和宫颈癌病灶局部注射化疗等。
    1 　全身静脉化疗
    方法:在手术或放疗前进行静脉滴注化疗药物,是最为常见的新辅助化疗途径之一。
    化疗方案:采用以铂类为基础的联合化疗,包括PVB 方案(顺铂+ 长春新碱+ 博莱霉素) 、PIB 方案(顺铂+ 异环磷酰胺+博莱霉素) 、PMB 方案(顺铂+ 丝裂霉素+ 博莱霉素) 、PME 方案(顺铂+ 足叶乙甙+ 丝裂霉素) ;紫杉醇联合铂类化疗,包括TP 方案(紫杉醇+ 顺铂或卡铂) 、TIP 方案(紫杉醇+ 异环磷酰胺+ 顺铂) ;以及52Fu 联合铂类化疗,包括FIP 方案(52Fu + 异环磷酰胺+ 顺铂) 等。
    作用机制:邸石等认为在术前或放疗前应用化疗,肿瘤的血供尚未被干扰,化疗药物易于渗入,能最大程度发挥对肿瘤细胞的杀伤力,抑制肿瘤生长,使癌细胞的活性降低、变性、坏死、凋亡,且诱导细胞质溶解或肉芽及纤维组织形成,缩小瘤灶, 减少宫旁浸润。同时由于肿瘤暴露在高浓度药物下的时间增加,使局部疗效增强,减少淋巴结的转移。按WHO 实体瘤客观疗效评定标准,以直接肉眼观察及测量子宫颈病灶大小的变化来判断,化疗总反应率为84. 0 ％ ,化疗后手术切缘无残端肿瘤,化疗不影响手术顺利进行,并发症无明显增加,淋巴结转移较估计的减少,随访5 年生存率为80. 0 ％。Park 等应用新辅助化疗治疗局部晚期宫颈癌,有效率为91 ％ ,其中完全缓解率为40 ％ ,化疗后的患者100 ％接受了手术,说明新辅助化疗可提高手术率。杨兆禄等将Ⅱ- Ⅲ期宫颈癌患者随机分为同步组及对照组两组,在行同样放疗的基础上同步组给予PVB 方案化疗,结果显示两组近期有效率、Ⅱ期5 年生存率均无显著性差异,而Ⅲ期5 年生存率同步组为80 ％ ,对照组为52. 4 ％ ,两组差异有显著性。从而证明Ⅱ、Ⅲ期宫颈癌放疗配合PVB 方案化疗可提高局部控制率和生存率。程晓东等采用多元线性回归法分析64 例Ⅰb2 - Ⅱb 期局部晚期的宫颈癌患者化疗后的近期疗效、长期生存率及影响化疗近期疗效的相关因素,发现近期疗效与病理类型有关,鳞癌患者的有效率明显高于腺癌,而与其他因素无关。化疗有效者手术后盆腔淋巴结阳性率及宫旁血管癌栓阳性率均低于单纯手术治疗患者。有关手术时机, 赵淑萍等认为2 周内一旦取得完全缓解,应立即行手术治疗,再多的化疗可能并无益处,术后可以根据病理情况加以化疗或放疗。
    2 　动脉插管介入栓塞化疗
    虽然宫颈癌的手术和放疗取得了很大成功,但部分局部肿块较大伴有周围浸润及淋巴结转移的患者,失去手术时机,且单纯放疗或静脉化疗效果较差。1952 年Cromer 首次将动脉灌注用于宫颈癌的治疗,之后众多学者对此进行研究并取得了一定的疗效。介入性动脉灌注因其创伤小,能重复治疗,已广泛应用于肝、肺、消化道等其他部位的恶性肿瘤的治疗。宫颈癌术前介入治疗微创、安全、有效,可缩小肿瘤体积,控制宫旁组织及淋巴结转移,提高中晚期宫颈癌的手术切除率,配合其他治疗方法,可有效提高中、晚期宫颈癌的治愈率。通过动脉灌注不仅能有效降低淋巴结转移、宫旁浸润、脉管浸润发生率,杀死远处转移癌细胞与微小病灶,同时对放疗也有增敏作用,且不延长放疗时间,并发症无明显增加。
    方法:介入治疗是指在X 线透视下选择子宫动脉插管并栓塞化疗。
    栓塞剂的应用:单纯性动脉灌注化疗,由于动脉血很快将药物冲走,局部疗效不高。考虑到肿瘤治疗的重复性,选用明胶海绵与抗癌药物混合制成的药物微球作为栓塞剂,使药物滞留在明胶海绵的网隙中,进入肿瘤血管内,在明胶海绵被吸收以前缓慢释放,起到较持久的化疗作用。栓塞剂阻断血流的作用与药物的缓释作用互相加强,造成局部缺血缺氧,血管壁被破坏,渗透性增加,有利于药物进入肿瘤组织内。而缺氧环境下,肿瘤组织对药物的敏感性会增加。化疗栓塞对于宫颈癌所致的出血也能起到快速有效的止血作用。药物选择:药物采用以顺铂为主的联合化疗:DDP + ADM + BLM、DDP + VCR、DDP + BLM+ MTX、DDP + EPI 等。药物剂量根据病人的情况酌量调整,药物分配按造影时肿瘤血供占优势侧而定。
    作用机理:宫颈癌为局部进展型肿瘤,主要由双侧髂内动脉供血,且原发灶与部分转移灶均集中在盆腔,这为介入治疗提供了理想的血管解剖学基础。介入性化疗的目的是增加肿瘤局部药物浓度,缩小原发灶的体积,预防淋巴结和其它器官的微小转移。在疗效的影响因素方面,抗癌药物的作用浓度比作用时间更重要,在一定范围内药物对细胞的杀伤作用有浓度依赖性,局部浓度增加1 倍,杀灭细胞数增加10 倍。庞义存等指出动脉注射进入肿瘤区的药物浓度是静脉化疗的1. 5 倍,药时曲线下面积是静脉化疗的1. 7 倍。Itamochi H 等选用顺铂进行动静脉给药的实验研究,动脉灌注20min 及7d 后,肿瘤组织内铂浓度明显高于静脉给药,且7d 后肿瘤缩小率动脉给药组明显高于静脉给药组,证明动脉灌注疗效高于静脉给药。Yue 等亦指出术前介入性化疗不仅可以缩小肿瘤体积,减轻肿瘤负荷,从而提高手术切除率,还能有效地杀灭亚临床病灶的肿瘤细胞,减少转移和局部复发。因此,介入治疗现已成为综合治疗中晚期宫颈癌的重要手段之一。
    李志建等对栓塞剂的使用提出更新见解,在单纯化疗后栓塞中,由于实施栓塞之前大多数药物已被动脉血冲走,且大多数肿瘤都有动静脉瘘存在,药物在肿瘤内停留时间不能有效延长,因此采用“夹心式”栓塞(即先栓明胶海绵,再推化疗药物,最后再栓明胶海绵) ,化疗前先将形成瘘的血管和部分动脉血管栓塞,化疗后再栓塞供血动脉,把化疗药物夹在中间,可以更有效地延长药物的停留时间,提高治疗效果。
    副作用和并发症:动脉灌注化疗因药物经病变部位的细胞膜吸收滤过后再入血液循环,故药物副作用少,患者消化道及造血系统的反应均较静脉化疗轻。在灌注化疗前后使用止吐剂如洁丹、地塞米松等可明显减轻消化道症状。白细胞减少一般可在2 周内恢复,如白细胞下降较重可应用粒细胞集落因子使血象恢复正常。并发症如栓塞后综合症,臀部疼痛,为肿瘤组织化疗栓塞后缺氧及坏死所致,经对症处理多在1 周后缓解。
    3 　宫颈癌病灶局部注射化疗
    药物与剂量:采用顺铂30 - 50mg/ 次(或52Fu 250mg/ 次) ,加生理盐水10mL 稀释后备用。依肿瘤退缩情况决定注射次数,一般2 - 3 次,最多5 次,顺铂累计总量60 - 160mg。操作方法:利用子宫与外界相通这一自然腔隙,把顺铂直接注射到宫颈肿瘤组织内,以达到局部浓度大,而全身副作用少的优点。嘱患者排空大小便后取膀胱截石位,用窥阴器扩开阴道,暴露满意后局部冲洗,碘伏消毒,再用20mL 注射器套长7 号针头,将溶解后的适量顺铂(或52Fu) 在病灶周边多点注射或3 ,6 ,9 ,12 点处注射入肿瘤基底部。操作完毕针孔轻压止血。根据肿瘤大小决定注射针距,一般外生型穿刺深度为1 - 5cm ,每点推注2 - 3mL ;溃疡型穿刺深度为0. 3 - 1. 0cm ,每点推注1 -2mL 。每次注射时间为放疗前后3 - 4h ,或手术前1 - 2 周,每3d 一次,依患者反应决定具体次数,不需要麻醉。
    作用机理:宫颈局部化疗可通过以下3 条途径: ①局部药物无需载体转运或体内转化即可扩散,通过带电的细胞膜直接杀伤肿瘤细胞,水溶性强且分子量大的抗癌药物如顺铂,容易停留在局部不被吸收,能提高瘤体内药物浓度,直接作用于肿瘤,提高对癌细胞的杀伤作用,降低循环药物的浓度,减轻全身毒副作用,并增加放疗的生物效应,尤其可增加缺氧状态下细胞的放射敏感性。②因毛细淋巴管通透性较毛细血管大,随着宫颈相应的区域淋巴结药物浓度提高, 局部化疗可作用于已转移或隐匿性病灶,杀灭亚临床转移灶。③药物经淋巴或毛细血管网吸收入体循环,在体内再次分布,可随血流再次进入肿瘤部位,重复发挥抗癌作用。
    肿瘤内血管形成是肿瘤生长和转移的基础。局部化疗可抑制肿瘤细胞直接分泌血管形成物质,阻碍血管异物重建的毛细血管网合成,破坏肿瘤相关的新生血管,切断了肿瘤赖以生长、转移的营养来源和迁移通道,促进癌细胞凋亡。
    综上所述,宫颈癌的化疗有全身、介入、局部治疗三种途径,是继之手术、放疗之后的有效治疗方法,尤其对于年轻患者、保留功能性手术具有巨大优势。全身性用药毒性反应大;介入性治疗需特殊仪器及介入和专科医师操作,不易普及应用;放疗又受条件限制,部分病人难以接受而失去治疗机会。由于宫颈解剖部位表浅、易暴露,提供了局部用药的便利条件。术前加用局部注射化疗药,病人痛苦小,不受医院条件限制,易被病人接受,又可收到近期疗效。三种途径各有优势,均可用于术前辅助化疗及放疗前增敏。对于有条件的医院及临床期别较早的患者,可依照具体情况灵活选择化疗途径,以提高手术疗效,改善预后;而对于条件受限的医院及临床期别较晚、自身情况较差的患者,局部化疗可明显改善宫旁转移灶情况,无毒副反应, 取得满意的近期疗效,提高手术切除的机会,是局部晚期宫颈癌较理想的综合治疗手段之首。<