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CAP TODAY 5月刊48-50页，2015年5月20日

CAP细胞病理学委员会组稿

Rebecca Ocque, MD  Chengquan Zhao（赵澄泉）, MD

匹兹堡大学医学中心（UPMC）Magee妇女医院病理科

（Dr. Ocque是细胞病理学fellow；Dr. Zhao是病理学教授，细胞病理学副主任，CAP细胞病理学委员会委员；浙江省新华医院病理科、CSCCP病理学委员薛德彬翻译）

 

 

    宫颈癌是全球女性第二常见癌，而高危型人乳头瘤病毒(hrHPV)是大多数宫颈癌及其前驱病变的主要致病因素。因此，包括hrHPV检测在内的筛查方案已经成为美国癌症协会（ACP）、美国阴道镜与宫颈学会（ASCCP）和美国临床病理学会（ASCP）制定的新版宫颈癌筛查指南中的一部分。新指南规定，≥30岁女性可单用细胞学筛查，如果结果为阴性则间隔3年再次筛查；也可用细胞学和hrHPV检测联合筛查（双筛），如果二者均为阴性则每5年重复筛查[1]。

 

    目前已经鉴定了超过150种HPV，其中大约40种通过性接触传播并感染肛门生殖器区。根据导致宫颈癌的相关风险，HPV分为低危型和高危型。低危型HPV(lrHPV)包括6、11、42、43、44、54、61、62、70、72、81型，在宫颈癌中几乎从未发现；而hrHPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82)见于宫颈、阴道、外阴、肛门和阴茎的癌。

 

    美国食品和药品管理局（FDA）目前批准了5种供临床使用的hrHPV检测技术。Digene Hybrid Capture 2 High-Risk HPV DNA Test（Digene杂交捕获2代高危型HPV DNA检测技术）首先获批，它检测13型hrHPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68)。Cervista HPV HR and Genfind DNA Extraction Kit检测14型hrHPV DNA (16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68)，阳性者如有需要可用Cervista HPV 16/18试剂盒检测是否是HPV16/18感染。罗氏公司的Cobas HPV Test同时检测HPV16和HPV18以及其他12型hrHPV(31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68)。在2014年，Cobas HPV Test获得FDA批准并成为首个可以单独应用的宫颈癌筛查方法，而不需要宫颈细胞学检查，可用于≥25岁女性。最近进入美国市场的检测方法是Aptima HPV Assay，它检测14型hrHPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68)的病毒原癌基因E6和E7 mRNA。

 

    根据来自国家健康和营养检查调查的数据(2003–2006)，美国14–59岁女性HPV总流行率为42.5%(hrHPV流行率29%；lrHPV流行率28.5%)。不同年龄、人种、种族、贫穷程度和性伙伴数量，HPV感染率可明显不同。最显著的差异是年龄。14～19岁女性总的HPV阳性率最低(32.9%)，而20～24岁女性最高(53.8%)。共检测了37型HPV，其中lrHPV62最常见(6.5%)。在hrHPV中，HPV53最常见(5.8%)，其次为HPV16(4.7%)、HPV51(4.1%)、HPV52(3.6%)和HPV66(3.6%)。hrHPV18阳性率仅有1.8%[2]。在一项大约1百万美国女性的研究中，≥30岁女性接受双筛，hrHPV阳性率大约为4%[3]。

 

    在细胞学正常的女性，hrHPV DNA流行率差别很大，部分原因包括：细胞学制片方法不一(传统涂片或液基制片)、hrHPV检测方法不同和上文所述患者人群的差异，后者在流行病学研究中并非总是考虑到。一项荟萃分析包括了全球1995～2009发表的194项研究，在1,016,719名细胞学检查正常女性中，估计原本和校正后hrHPV流行率分别为7.2%和11.7%[4]。美国凯撒医疗集团(波特兰，俄勒冈州)一项研究中，8%的30岁及以上检查人群为hrHPV阳性和传统细胞学涂片阴性[5]。

 

    30岁或30岁上女性是新指南最关注的人群，建议双筛或增加细胞学筛查的频率。UPMC资料显示，使用计算机辅助筛查方法，在细胞学阴性的≥30岁女性中，hrHPV阳性率仅为1.9%(490/25,259)[6]。在ATHENA(Addressing the Need for Advanced HPV Diagnostics)研究中，32,260名细胞学正常的≥30岁女性hrHPV总体流行率(14型，Cobas HPV Test)为6.7%，而HPV16、HPV18和其他12型hrHPV的流行率分别为1%、0.5%和5.2%[7]。

 

    组织学随访证实，在细胞学阴性/hrHPV阳性的女性中，较高比例的病人可检出高级别宫颈上皮内肿瘤或以上病变(CIN2/3+)。在一项基于临床资料的大型研究中，平均随访大约2年(23.2月)，21/849(2.4%)细胞学阴性/hrHPV阳性患者检出CIN2/3+病变[8]。在波特兰凯撒医疗集团的大型研究中，细胞学阴性/hrHPV阳性的患者经10年随访有2%发生了CIN3或更严重病变。

 

    如果细胞学阴性/hrHPV阳性的女性全部行阴道镜检查，可能会导致阴道镜检查的人数显著增多，使阴道镜检查效率降低。然而，使用非FDA认证的基因分型研究进行长期观察，发现hrHPV16或18感染者比非HPV16/18的其他hrHPV阳性者发生CIN2/3或更严重病变的风险上升[3]。CIN3或更严重病变的10年累积发病率，在HPV16+女性是17.2%(95%可信区间11.5%～22.9%)，HPV18+(HPV16–)女性是13.6%(95%CI=3.6%～23.7%)，而非HPV16/18的其他hrHPV阳性女性仅为3%(95%CI=1.5%～4.2%)[5]。在另一相似研究中，hrHPV阳性女性使用实验室研发的（非FDA认证的）基因分型方法，细胞学阴性/hrHPV阳性患者发现CIN3或更严重病变的3年累积风险为4.7%。非HPV16的其他hrHPV阳性女性发生CIN3或更严重病变的风险是2.4%，而HPV16阳性者上升至10.6%。HPV33阳性和HPV18阳性也与CIN3或更严重病变的升高有关（均为5.9%）[9]。

 

    新版宫颈癌筛查指南推荐，细胞学阴性女性和双筛发现hrHPV阳性的30岁及以上女性，使用以下两种方法之一进行监测：12个月后重复双筛，或立即检测HPV亚型(单独检测HPV16或检测HPV16/18)。如果立即检测HPV亚型，HPV16阳性或HPV16/18阳性女性应当直接转诊阴道镜，而HPV16阴性或HPV16/18阴性女性应当12个月后重复双筛[1]。

 

    FDA批准的HPV16/18基因分型检测技术在2009年首次可用常规的妇科宫颈标本进行检测。目前的共识指南支持对宫颈细胞学阴性但HPV16或HPV18阳性的≥30岁女性立即转诊阴道镜检查，因为已经证实HPV16/18感染可增加高级别宫颈病变的风险[1]。虽然现有一些应用实验室研发的（非FDA认证的）基因分型方法检测HPV分型的回顾性报道，但关于其组织学随结果的报道更少。ATHENA试验表明，Cobas HPV检测HPV16或HPV18阳性女性比hrHPV阴性女性发生CIN3或更严重病变的绝对风险(11.7%)和相对风险(42%)均明显升高。另一项UPMC回顾性研究表明，细胞学阴性/hrHPV阳性的≥30岁女性使用FDA批准的HPV16/18基因分型检测技术(Cervista)，在824名患者中检出101名（12.3%）HPV16阳性和/或HPV18阳性[10]。HPV16阳性、HPV18阳性和HPV16/18同时阳性的检出率分别为9.1%、2.4%和0.7%。在这组患者的短期组织学随访中，未发现宫颈癌，但4/51(7.8%)名细胞学阴性/hrHPV阳性（HPV16/18阳性）患者检出高级别CIN(CIN2/3)。尽管此研究的随访时间(平均3.5月)较短，细胞学阴性/hrHPV阳性（HPV16/18阳性）患者检出CIN2/3的组织学诊断率为7.8%，而细胞学阴性/hrHPV阳性（未做基因分型）患者仅有2.4%，前者比后者高3倍。

 

    一项病例较少的类似的回顾性研究包括122名细胞学阴性/hrHPV阳性患者，检测HPV16/18基因分型和随后活检，发现HPV16/18阳性的患者具有较高的CIN2/3+风险(5.9%)，而非HPV16/18的其他hrHPV阳性女性仅有2.7%[11]。然而，差异无统计学意义(P=0.0676)。

 

    在细胞学阴性/hrHPV阳性患者的临床处理中，需要使用FDA批准的HPV基因分型检测方法进行研究并随访更长时间，以阐明新筛查指南的有效性和hrHPV基因分型的实用价值。

 

参考文献

1.Saslow D, Solomon D, Lawson HW, et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. Am J Clin Pathol. 2012；137:516–542.

2.Hariri S, Unger ER, Sternberg M, et al. Prevalence of genital human papillomavirus among females in the United States, the National Health and Nutrition Examination Survey, 2003–2006. J Infect Dis. 2011；204:566–573.

3.Katki HA, Schiffman M, Castle PE, et al. Five-year risks of CIN3+ and cervical cancer among women with HPV testing of ASC-US Pap results. J Low Genit Tract Dis. 2013；17:S36–S42.

4.Bruni L, Diaz M, Castellsagué X, Ferrer E, Bosch FX, de Sanjosé S. Cervical human papillomavirus prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings. J Infect Dis. 2010；202:1789–1799.

5.Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT, et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst. 2005；97:1072–1079.

6.Bansal M, Austin RM, Zhao C. High-risk HPV DNA detected in less than 2% of over 25,000 cytology negative imaged liquid-based Pap test samples from women 30 and older. Gynecol Oncol. 2009；115:257–261.

7.Wright TC Jr, Stoler MH, Sharma A, et al.； ATHENA Study Group. Evaluation of HPV-16 and HPV-18 genotyping for the triage of women with high-risk HPV+ cytology-negative results. Am J Clin Pathol. 2011；136:578–586.

8.Zhao C, Chen X, Onisko A, Kanbour A, Austin RM. Follow-up outcomes for a large cohort of US women with negative imaged liquid-based cytology findings and positive high risk human papillomavirus test results. Gynecol Oncol. 2011；122:291–296.

9.Schiffman M, Burk RD, Boyle S, et al. A study of genotyping for management of human papillomavirus-positive, cytology-negative cervical screening results. J Clin Microbiol. 2015；53:52–59.

10.Woodard A, Austin RM, Li Z, Beere J, Zhao C. Prevalence of HPV 16/18 genotypes and histopathologic follow-up outcomes in women with negative cytology and positive high-risk HPV test results. J Am Soc Cytopathol. Epub ahead of print March 6, 2015. dx.doi.org/10.1016/j.jasc.2015.03.001.

11.Khanna A, Patel S, Gong Y, Staerkel G, Guo M. The efficacy of HPV 16/18 genotyping in predicting CIN2+ in women with HPV+/Pap- results. J Am Soc Cytopathol. 2014；3:S1–S2 (abstract PP03).