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卵巢癌是女性生殖道最常见的三大恶性肿瘤之一,由于尚无有效的早期诊断方法,约70%的患者就诊时已属晚期,因此,卵巢癌死亡率仍居妇科恶性肿瘤之首。尽管近年来卵巢癌在手术治疗、化学治疗、免疫治疗等方面有许多进展,但即使是治疗后已达到完全缓解的患者仍有70%终将复发。探索新的有效治疗方法,提高卵巢癌患者生存期是妇科肿瘤医师一直努力的方向。近年来,PARP抑制剂(PARPi)的出现为卵巢癌患者带来了新的希望。随着越来越多研究数据的发布,靶向治疗探讨火热。对此,中国妇产科在线特邀甘肃省妇幼保健院刘青教授、兰州大学第一医院杨永秀教授作为学术主持,就卵巢癌靶向治疗中PARP抑制剂的临床实践相关问题,特别专访四川大学华西第二医院尹如铁教授和北京协和医院潘凌亚教授。

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1.刘青教授:尹教授好,PARP 抑制剂作为卵巢癌治疗的重大突破,已有多项研究证实PARP抑制剂维持治疗BRCAm卵巢癌患者疗效确切,并且III期数据明确。您对卵巢癌相关的研究殚见洽闻,可否请您为我们介绍一下尼拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌BRCAm患者的相关临床数据及临床价值?


尹如铁教授:近年来,在铂敏感复发卵巢癌的治疗中,PARP抑制剂的相关研究取得了令人瞩目的成绩。首先,我们需要了解这些研究纳入铂敏感复发性卵巢癌患者的背景。铂敏感复发性卵巢癌是卵巢癌复发中的一种,是在完成满意的肿瘤细胞减灭术与一线化疗后,>6个月以上出现复发的卵巢癌,如何防止卵巢癌复发的这个问题,基础医学和临床医学方面的专家进行了很多探索,其中FDA批准的三大PARP抑制剂就在此进行了一系列相关研究,相关研究包括SOLO2、ARIEL3和NOVA研究。


这三项研究纳入的研究对象主要为铂敏感复发性卵巢癌患者,但三项研究各自采取了不同的分层方法。其中,NOVA研究设计相对更加严谨,研究将患者分为三组,gBRCA阳性、gBRCA阴性+HRD阳性,gBRCA阴性+HRD阴性。研究结果显示,在使用PARP抑制剂的三组人群中,PFS和OS都有较好的结果,尤其是有gBRCA突变的患者,与对照组相比,PFS延长近四倍。在gBRCA阴性+HRD阳性这部分患者中,PFS延长3倍左右。而HRD和gBRCA双阴性的患者,其PFS也延长了近两倍。这组数据非常鼓舞人心。基于NOVA研究,其姊妹研究NORA也相继开展,而NORA中更多的是中国的数据,这些数据近两年也会发表,希望能为中国卵巢癌患者带来更多福音!


2.杨永秀教授:尹教授刚刚非常全面的介绍了铂敏感复发卵巢癌gBRCAm患者的数据,我们都知道临床中除了gBRCAm患者,BRCAwt患者约占卵巢癌患者75%,这些患者预后较差。这些患者如果不接受维持治疗患者结局会是怎样,PARP抑制剂尼拉帕利对这部分患者相关临验结果是什么,临床意义是怎么样,我们有请潘凌亚教授来大家介绍一下这一块的临床数据?


潘凌亚教授:PARP抑制剂应用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗是近年来卵巢癌治疗中最引人注目的一个进展。前面我提到过,PARP抑制剂对铂敏感复发性卵巢癌gBRCAm患者的疗效是最好的。但患者如果没有gBRCAm,存在HRD阳性等其他DNA双链修复通路分子的异常,也是有效的。


在卵巢高级别浆液性乳头状癌中,有25%到35%的患者存在gBRCA或sBRCA的突变,也就是胚系突变和体系突变。若将HRD突变的患者也包含在内,PARP抑制剂从机理来讲治疗效果比较好的患者大约占50%。换言之,至少 50%的患者既没BRCA突变,也没HRD突变,那么能否将PARP抑制剂用于这部分患者的维持治疗是接下来的研究方向。


在2019年ASCO会议上,有研究显示,若是BRCAwt的患者,没有使用PARP抑制剂进行维持治疗,有56%的患者会在6个月内复发,平均PFS仅有5.1个月。这部分数据非常有意义,意味着BRCAwt患者多数都是铂耐药复发。因此,解决BRCAwt患者的维持治疗对改进卵巢癌治疗非常重要。NOVA研究是全球第一个对于卵巢癌BRCAwt患者具有维持治疗疗效的研究。在NOVA研究中,经过分层,发现BRCAwt+HRD阴性的患者,在完成以铂为基础的至少四个疗程化疗后,使用PARP抑制剂尼拉帕利进行维持治疗,可减少42%的疾病进展和复发风险,患者获益明显。


研究表明BRCA阴性卵巢癌对于高浓度PARP抑制剂相较于低浓度PARP抑制剂更加敏感。通过爬坡试验,药物的安全剂量已经得到确认并固定下来,那么如何在确定剂量的情况下,保持BRCA野生型的患者获得高浓度的治疗,这就得取决于药物的生物学特性。尼拉帕利最重要的特性之一是高生物利用度,在同样药物剂量下,尼拉帕利由于生物利用度高而能达到足够的作用浓度,这也许就是尼拉帕利疗效用于非gBRCA突变高级别浆乳性铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗效果显著的原因。


3.刘青教授:靶向药物PARP抑制剂的出现使卵巢癌的治疗方式发生了巨大的改变,而PARP抑制剂联合抗血管生成及免疫检查点抑制剂的应用为临床治疗卵巢癌提供了新的方向。可否请3位教授展望一下未来尼拉帕利新临床试验及探讨一下相关临床意义?


尹如铁教授:首先我们了解一下AVANOVA研究,该研究包含PARP抑制剂与抗血管新生药物(贝伐单抗)和免疫检查点抑制剂(PD-1药物)的联合应用。AVANOVA是一个系列研究。AVANOVA2研究是为了证实,在铂敏感复发卵巢癌患者中,PARP抑制剂联合贝伐单抗相对于单独使用PARP抑制剂能否对患者有更高的治疗获益。晚期卵巢癌一线治疗的七个方案中,有两个方案包含贝伐单抗,PARP抑制剂与贝伐单抗是否有协同作用是该研究被关注的原因。


前不久披露结果的AVANOVA2研究显示,尼拉帕利+贝伐珠单抗联合治疗铂敏感复发性卵巢癌,优于尼拉帕利单药,联合方案显著延长PFS,中位PFS分别为11.9个月和5.5个月。研究人员在AVANOVA2的基础上,又推进了AVANOVA3的研究, 除了PARP抑制剂的研究以外,免疫治疗在卵巢癌治疗中的探索越来越多,AVANOVA3研究希望证实,PARP抑制剂与抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂有更好的协同作用,以提高疗效。研究计划纳入337名铂敏感型卵巢癌患者,并分为3组,第一组是现行的标准化疗方案,第二组是尼拉帕利+贝伐珠单抗双药方案,第三组是尼拉帕利、贝伐单抗和PD-1药物TSR-042三药联合。目前,该研究结果尚未发表,但我们非常期待联合治疗与标准化疗的对比,能否为卵巢癌的患者带来更多治疗获益。 


潘凌亚教授:前面我们谈到的都是维持治疗问题,患者在经过多线化疗之后,化疗不能成为更好的选择时,能否单独使用PARP抑制剂进行后线治疗。Quadra研究即是使用靶向药物进行后线治疗探索的研究。该研究入组人群非常广泛,且样本量较大,分析了大量经过三线以上化疗和铂耐药的患者接受尼拉帕利单药治疗的疗效。Quadra研究是一项II期临床试验,同时考虑到了安全性与疗效的问题。从初步的研究结果来看,尼拉帕利单药治疗,无论BRCA是否突变或是HRD阴性的患者都能有PFS获益。该研究给了我们两个提示,其一,PARP抑制剂尼拉帕利可以作为后线单药治疗使用;其二,该研究超越BRCA突变的限制,再次验证PARP抑制剂应用于复发卵巢癌患者,无论基因是否突变,患者均能获益。同时该研究为PARP抑制剂联用抗VEGF药或是免疫检查点抑制剂(PD-1药物)等联合治疗为打下了基础。 


现有的TOPACIO研究即是针对铂耐药/抵抗患者进行的一项联合用药的研究,该研究旨在通过PARP抑制剂尼拉帕利和帕博利珠单抗(PD-1靶向药物)改善铂耐药/铂抵抗卵巢癌患者的预后。从现有数据来看,虽然报道例数较少,总有效率为18%,但已经是一个非常了不起的数据,因为对于后线卵巢癌患者,目前化疗的有效性均不超过10%,平均是6%,由此能够看出PARP抑制剂的应用潜力。此外,PARP抑制剂与帕博利珠单抗(PD-1靶向药物)联合应用的基础研究也证实了其协同作用,总体而言,这些研究的结果证实PARP抑制剂的出现对于无论是复发或是难治性晚期卵巢癌的治疗都带来了新纪元。


杨永秀教授:在PARP抑制剂联合用药方面的研究还有FIRST研究,该同样是一项随机双盲的3期研究,其主要目的是探讨PARP抑制剂与PD-1免疫治疗药物联合进行卵巢癌的一线维持治疗的疗效。入组患者均经组织学验证患有3/4期晚期非粘液性上皮性卵巢癌。患者被随机分为3组:第1组进行一线标准治疗;第2组先接受一线标准治疗,继而以尼拉帕利维持治疗;第3组在接受标准治疗联合PD-1药物TSR042治疗后,继以尼拉帕利和PD-1药物联合维持治疗。三组均以无瘤生存期(PFS)为评价指标。FIRST研究于2018年10月正式启动,为期3年,预计将于2021年11月披露主要结果,期待该研究结果为卵巢癌一线治疗方案提供更多选择与可能。


引申


【圆桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一档全新风格的妇瘤大咖圆桌讨论栏目,PAi源自“PARP抑制剂”的英文缩写,谐音同“派”,每期邀请3-4位国内外的妇科肿瘤诊疗、研究领域的著名专家,围绕卵巢癌诊疗的国际前沿、难点热点,通过全新的"谈论+互动"栏目模式,进行深入的解析、探讨,场景多变,嘉宾流动。旨在希望通过这种全新的学术交流模式,层层剖析卵巢癌学术要点,打破枯燥无味的学习模式,奉献给大家一份精彩学术大餐。


专家简介


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