专家简介：吴鸣，教授，北京协和医院,妇产科主任医师。卫生部内镜专业委员会副主委，卫生部内镜监察委员会副总干事，中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员，中国抗癌协会腔镜与机器人分会副主任委员，北京妇科内镜协会副主任委员，多本杂志编委和多个医学院校客座教授。

吴鸣

吴鸣 教授 

北京协和医院

   

1、妇产科在线：吴教授，您好！大多数晚期卵巢癌患者最初接受铂类化疗能够获得临床缓解，但最终会出现复发，而卵巢癌患者多次复发过程中无铂间期会逐渐缩短，请您谈一下无铂间期的长短对卵巢癌患者的预后有哪些影响？


吴鸣教授：卵巢癌的治疗一直是妇科肿瘤治疗领域的难点，绝大多数卵巢癌患者经初始治疗缓解后会再次复发。在复发性卵巢癌的治疗过程中，无铂间期(PFI)是影响治疗效果和患者预后的一个重要指标。临床用药发现，无铂间期的长短显著影响卵巢癌患者对再次含铂化疗的应答和患者生存时间，无铂间期越长，再次应用铂类药物的治疗效果越好，无铂间期越短，再次应用铂类药物的治疗效果越差，且可出现药物副反应的叠加，导致患者治疗依从性差。因此，无铂间期是影响复发性卵巢癌治疗效果的非常重要的指标。


根据患者对初次含铂化疗的响应、无铂间期的长短，临床上分为铂敏感、铂耐药及铂难治复发性卵巢癌。铂耐药复发指无铂间期短于6个月的复发，铂敏感复发指无铂间期超过6个月的复发。如此一来，复发性卵巢癌的治疗便有了明确的临床用药标准，如对于铂耐药复发性卵巢癌患者，不再首选含铂类化疗药物，而对于铂敏感复发性卵巢癌患者，则首选含铂联合化疗。既往的研究发现，无铂间期为6个月时，再次应用铂类药物化疗，有效率约20%-30%；若无铂间期为12个月，有效率可达40%；若无铂间期为2年，有效率则达60%；若无铂间期为3年，含铂化疗治疗效果等同于卵巢癌初始应用铂类药物治疗的效果。因此，对于晚期卵巢癌患者应尽可能延长无铂间期，推迟复发和铂耐药的出现，且在复发性卵巢癌的治疗过程中，延长无铂间期是永恒的主题。

2、妇产科在线：如您所言，无铂间期对晚期卵巢癌患者的预后和生存具有重要意义，那如何才能延长患者无铂间期，推迟卵巢癌的复发和铂耐药的出现呢？


吴鸣教授：正因为延长无铂间期是治疗复发性卵巢癌的重要环节，因此，如何延长无铂间期贯穿整个卵巢癌的治疗过程。对于铂耐药复发性卵巢癌患者，临床上首选无铂单药化疗，希望在治疗肿瘤的同时，尽可能的延长无铂间期，当无铂间期达到足够长时，可再按照铂敏感复发的方法进行治疗。随着无铂间期的延长，患者对铂类药物的抵抗可能会慢慢消退，随着无铂间期的延长，再次使用铂类药物的有效性可能会增加。这是复发性卵巢癌治疗中非常重要也非常传统的方法。


目前，指南推荐的延长患者无铂间期的药物主要有以下两种，维持治疗是延长晚期卵巢癌患者PFS的重要手段。


（1）抗血管生成药物的维持：目前NCCN指南推荐贝伐单抗或帕唑帕尼用于初治卵巢癌患者的维持治疗，贝伐单抗用于铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗；但抗血管生成药物的维持，仅仅使患者的PFS提高2-5个月，OS未改善，患者非常有限；并且化疗结束后需应用十多个疗程，总共二十多个疗程。


（2）PARP抑制剂的维持：

近年来PARP抑制剂的应用，为延长无铂间期带来了更多的曙光。PARP抑制剂尼拉帕利NOVA研究表明，无论患者gBRCA突变与否，尼拉帕利均显著延长患者PFS。此外，尼拉帕利的治疗使得gBRCAmut患者的无铂间期长达22.8个月，而安慰剂组仅有9.4个月；non-gBRCAmut患者无铂间期长达12.7个月（安慰剂组8.6个月）。目前尼拉帕利、奥拉帕利及卢卡帕利已经获得FDA批准及NCCN指南的推荐，用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。以尼拉帕利为代表的PARP抑制剂彻底改变了铂敏感复发性卵巢癌的治疗模式。

3、妇产科在线：以尼拉帕利为代表PARP抑制剂的出现，改变了现有的卵巢癌治疗模式吗？


吴鸣教授：PARP抑制剂的出现，使传统卵巢癌的治疗模式受到了巨大的冲击，我们从来没有取得目前PARP抑制剂带来的巨大的PFS延长,过往只能选择贝伐单抗维持或等待疾病复发，大部分铂敏感患者很快发展为铂耐药，治疗手段非常有限。以尼拉帕利为代表的PARP抑制剂的出现，使铂敏感复发性卵巢癌的治疗模式发生天翻地覆的变化。


第一个关于PARP抑制剂的临床试验，已经证明PARP抑制剂能够明显延长复发性卵巢癌的无进展生存（PFS）。而尼拉帕利的NOVA试验研究结果则更令人震撼，NOVA研究设计的最大特点是将复发性卵巢癌患者有无gBRCA基因突变区分，然后随机分组应用尼拉帕利与安慰剂，再进行对照研究。结果发现，存在gBRCA基因突变的患者的PFS可显著延长，可超过20个月，无gBRCA基因突变的患者也获得了非常理想的结果，显示其效果明显优于应用抗血管生成药物。因此，应用PARP抑制剂可以明显改善复发性卵巢癌患者的预后，从而延长无铂间期，推迟疾病的再次复发和铂耐药的出现。


同时今年ESMO会议上亮相的一线维持结果也是令人震撼。但是试验只入组了有突变的病人，而没有入组无突变的病人。研究显示，与安慰剂组相比，PARP抑制剂一线维持治疗可以使PFS延长3年多，这也是对卵巢癌传统治疗模式的又一冲击。因此，我们是否可以如此预想，PARP抑制剂作为一线维持治疗，延长无铂间期，几乎可以使所有的卵巢癌复发患者均成为铂敏感复发，从而提高含铂化疗的临床应用率和临床治疗效果，化疗完成后再次应用PARP抑制剂维持治疗，进一步延长无铂间期，等到下一次复发时，绝大部分患者仍是铂敏感复发，如此继续延伸，可能会从本质上改变我们对卵巢癌复发的认识。

另外，尼拉帕利正在国际和国内分别开展的一线维持研究——PRIMA和PRIME研究非常值得期待，这是两个前瞻性、多中心的临床试验，包括安慰剂组和尼拉帕利一线维持治疗组两组，不区分患者BRCA基因突变状态，随机入组。由于，临床发现的所有卵巢癌患者中，存在BRCA基因突变者只占1/4左右，另有3/4的卵巢癌患者的靶点基因是未知的，因此，我们相信如果这两个临床试验可取得好的结果，将会使更多患者获益，且改变卵巢癌治疗的基本理念与基本原则。


总之，以尼拉帕利为代表的PARP抑制剂为卵巢癌的治疗带来了曙光，使卵巢癌治疗的未来充满光明。


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