摘要：念珠菌性外阴阴道炎(VVC)是一种常见的妇科感染性疾病，其严重影响着广大妇女的工作和生活。75%的育龄妇女一生中至少有一次发病，其中10%又转变为复发性念珠菌外阴阴道炎。复发性念珠菌外阴阴道炎(RVVC)指1年内念珠菌外阴阴道炎发作4次或4次以上。多数患者复发机制不明确，需要根据培养明确诊断。典型临床表现为外阴瘙痒和阴道分泌增多,该病发病机制尚未全明确,其发病与多种因素有关，其发生发展及转归与病原菌，宿主等方面密切相关。

关键词：复发性外阴阴道假丝酵母菌病；假丝酵母菌；发病机制

念珠菌性外阴阴道炎(VVC)是一种常见的妇科感染性疾病，其严重影响着广大妇女的工作和生活。75%的育龄妇女一生中至少有一次发病，而其中10%又转变为复发性念珠菌外阴阴道炎。复发性念珠菌外阴阴道炎(RVVC)指1年内念珠菌外阴阴道炎发作4次或4次以上。多数患者复发机制不明确，需要根据培养明确诊断。典型临床表现为外阴瘙痒和阴道分泌增多。由于该病病因复杂,顽固难愈,本文复习相关文献，现从病原菌，宿主，外界因素三方面对国内外近几年研究RVVC发病机制的一些进展进行综述。

1.假丝酵母菌致病机制

假丝酵母菌是最常见的深部真菌,它是人体正常存在的菌群组成之一,在维持阴道菌群的生态平衡及阴道自净过程中起一定作用。此类菌为条件致病菌,当机体抵抗力下降或局部粘膜受损伤时,可自消化道、泌尿道、阴道等处粘膜侵入机体。目前有多种假丝酵母菌属能引起人或动物感染，如白假丝酵母菌，光滑假丝酵母菌,热带假丝酵母菌,近平滑假丝酵母菌,平滑假丝酵母菌,克柔假丝酵母菌等,在VVCR及VVC中，大部分由白色假丝酵母菌感染所引起, 目前已有研究发现非白假丝酵母菌感染比例逐渐上升。

1.1粘附宿主细胞

1.1.1 ALS

Hoyer的实验室分离出第一个Als基因,并陆续鉴定了这一家族的其他蛋白。对白念珠菌而言,现已证实了Als 1p和Als 5p与其黏附功能相关。Kamai等研究发现Als 1对实验性鼠的口腔念珠菌病的发病起一定作用,在早期感染阶段Als 1基因产物对口腔黏膜的黏附是重要的。

1.1.2 HWP

   Tsuchimori等发现白念珠菌的Hwp 1缺陷的突变导致小鼠死亡率降低,在感染小鼠的肾脏中不易生长并且对上皮细胞损害降低。这些数据证明Hwp 1在白念珠菌黏附和毒力方面具有一定作用。Hwp 1p作为白念珠菌TGase的底物,在免疫缺陷小鼠致死性口腔食道念珠菌病也显示出重要的作用。 

1.2 菌丝形成

   菌丝是假丝酵母菌由孢子相转化为菌丝相的主要标志，菌丝能沿皮肤黏膜的沟隙生长，借机械力穿过表皮或上皮细胞，是皮肤黏膜感染假丝酵母菌的重要步骤。

1.3菌种变迁

目前对罕见的念珠菌菌株分类发现, 10%－20%的RVVC为光滑或其他非白色念珠菌感染引起,这些菌株对常用的抗真菌药物不敏感。Spinillo等回顾研究发现非CA所占的比例由1988年的9.9%上升到1995年的17.2%。他还发现VVC组非CA分离率为9.7%,而RVVC组非CA分离率为22.1%。国内也发现致病酵母菌种向非CA变迁，白色念珠菌占的构成比在下降,而光滑念珠菌等其他念珠菌的构成比在显著增加,且新的菌种也在增多。 在冯佩英等的研究中，RVVC念珠菌菌种中白念珠菌为75.81％，非白念珠菌占24.19％，其原因可能与临床对白色念珠菌的有效治疗,使其他念珠菌生长旺盛,以填补生态学小环境平衡有关。由于非CA对常规的抗真菌药如唑类耐药,易引起RVVC,对此应引起高度重视，对久治不愈或反复发作的病例,应进行菌种鉴定和药敏试验,才能对症下药,避免误诊误治。

1.4侵袭性酶 

 念珠菌能分泌多种蛋白水解酶，包括碱性磷酸酶、磷脂酶、分泌型天冬氨酰蛋白酶等1.4.1分泌型天冬氨酸蛋白酶,

白色念珠菌分泌天冬氨酸蛋白酶，使大量的宿主蛋白水解。白色念珠菌拥有至少10名成员组成的SAP的基因家族，所有这些都被测序。Lian CH等用RT – PCR技术检测无症状念珠菌携带者、VVC和RVVC的SAP1－SAP 7基因表达来分析她们体内这些蛋白酶的表达的差异。研究发现SAP2、SAP4－6和SAP7为占主导地位的蛋白酶，它们均表达于念珠菌携带者和患者VVC和RVVC。SAP2和SAP 4-6 mRNA在所有的研究对象中均可检出。SAP1和SAP 3只见于VVC和RVVC患者。这将可能有助于我们揭示RVVC反复发作的原因。

1.4.2磷脂酶B

近来从CA中分离出磷脂酶，目前认为,细胞外磷脂酶B是其潜在的毒力因素,在白念珠菌感染的早期发挥作用,该酶具有水解酶和溶血磷脂酶-转酰基酶的活性,磷脂酶B通过分解宿主细胞膜磷脂引起膜的通透性增高和完整性受损,继而促进CA的入侵;磷脂酶C和D与CA表型转换和信息传递有关,间接促进了CA对上皮细胞的黏附。

1.5真菌的耐药性

    由于抗假丝酵母菌药的广泛使用,使假丝酵母菌对多种药物产生耐药性, 韦美德等对145株白色念珠菌行药敏分析，对7种抗真菌药的耐药率从低到高依次为:制霉菌素4.8%,两性霉素5.5%，5-氟胞嘧啶30.3%，伊曲康唑30.3% ，咪康唑33.1%，益康唑33.1%，氟康唑33.7%；19株光滑念珠菌耐药率从低到高依次为:制霉菌素10.5%，两性霉素10.5%，5-氟胞嘧啶36.8%，氟康唑36.8%，伊曲康唑47.1%，咪康唑47.1%，益康唑52.6%，非白念珠菌更易产生耐药性。但Sobel等研究393株复杂性VVC的白念珠菌对氟康唑的敏感性,MIC90为1μg/mL,敏感率为95.9%。对治疗后在14天和35天复发的患者的念珠菌进行研究,MIC90值分别为1.0μg/mL和0.5μg/mL,敏感率分别为93.1%和97.0%,提示造成VVC复发的原因不是念珠菌耐药。

2.宿主的免疫机制

2.1系统免疫

外阴阴道念珠菌病的机体防御保护机制尚不清楚。目前多数研究认为是阴道局部而不是全身性的细胞介导免疫在宿主的抗假性酵母菌机制中发挥重要的作用。

2.2局部免疫

RVVC 患者阴道上皮细胞对念珠菌的生长抑制率低于健康者, 所以导致RVVC 患者的不断复发。有研究证明, 人口腔和阴道上皮细胞在白色念珠菌刺激下可产生不同类型和不同量的细胞因子和化学因子, 从而可能影响阴道或口腔黏膜的局部免疫反应。

2.2.1阴道上皮先天性抗假丝酵母菌性

刘朝晖等通过体外实验初步了解了阴道上皮细胞在假性酵母菌感染后分泌TNF-α明显增加,提示阴道上皮细胞有先天性抗假性酵母菌作用,其参与了阴道黏膜的局部免疫。但目前对细胞因子在VVC中的作用仍不十分清楚,而且体外试验中的上皮细胞并不能完全反映体内阴道黏膜局部环境的上皮细胞活动,所以尚需要进一步的基础研究和临床试验来全面研究假性酵母菌的致病机制。

刘朝晖等研究发现在培养的人阴道上皮细胞模型组中,VVC组的HBD-1、HBD-2、SP-A的表达均明显高于对照组。在人阴道灌洗液模型组中,VVC组的SP-A明显高于对照组(P=0. 021),RVVC组的SP-A高于对照组及VVC组,由此说明人阴道上皮细胞有先天性抗白假丝酵母菌作用,能分泌HBD-1、HBD-2、SP-A,而且提示SP-A是RVVC患者抗白假丝酵母菌的重要物质。

2.2.2 CMI

  在全身性假丝酵母感染特异性免疫反应中，细胞介导免疫（Cell-mediatediated immunity,CMI））占主导地位。研究发现，血液循环中的CD4＋和CD8＋细胞均参与小鼠全身性假丝酵母菌感染模型的特异性CMI，但同一研究发现这两种细胞均未在阴道黏膜表现出防御作用。认为CMI并未在阴道黏膜局部发挥抗假丝酵母菌的主要作用。

2.2.3 MBL

MBL是肝脏合成的C型凝集素,是重要的天然免疫分子。它可以识别并结合于甘露糖等糖类结构,以这些糖为末端糖基的糖结构在正常哺乳类细胞或体液中罕有,却是病毒、细菌、真菌、寄生虫等表面的常见结构成分。Ip等认为MBL可以直接结合白念珠菌,产生凝集作用,并经过凝集素途径激活补体,抑制白念菌的生长。VVC患者阴道局部MBL的平均浓度显著高于对照组,可能是机体对阴道真菌过度增殖的免疫防御性反应,有助于结合感染微生物并调理吞噬和激活补体,从而清除感染微生物,是阴道黏膜局部免疫的重要组成部分；而RVVC患者阴道局部MBL浓度低于对照组,MBL的免疫调理和免疫促吞噬作用缺乏或功能低下导致机体的免疫防御能力下降,可能是RVVC反复发作的原因之一。

MBL的表达水平受到其基因结构的影响,外显子I和启动子的多位点发生的突变都可以导致MBL表达水平的缺陷，MBL基因外显子I 54位密码子的突变会降低血浆中MBL的含量。有研究发现RVVC组该位点的突变频率显著高于对照组外,还发现VVC组该位点的突变频率也显著高于对照组,也许可以推测,发生基因突变的VVC患者比未发生基因突变的患者更容易反复发作。基因多态性导致的MBL表达缺陷可能是VVC及RVVC反复发作的易感因素之一。Valdimarsson等对MBL浓度低下的患者补充外源性MBL取得了良好的效果,为反复感染的治疗带来了希望。

2.3超敏反应

目前认为对假丝酵母菌的局部超敏反应是疾病反复的一个主要原因。Weissenbacher等也针对慢性RVC进行研究, 发现患病组的局部前列腺素E2(PGE2) 及抗假丝酵母菌特异性IgE 显著高于对照组,而全身IgE 无明显改变, 因此支持RVC与过敏性反应有关。Rusch等提出使用自体假丝酵母菌疫苗接种治疗VVC及RVVC在取得良好的疗效的同时患者还获得了较为稳定的保护性免疫，RVVC发生率有一定的下降。Weissenbacher 等研究了临床诊断为RVVC患者的细胞因子IL-4和IL - 5和IL - 13以及前列腺素E 2，念珠菌特异性IgE和总IgE，发现有症状者与无临床症状者相比，IL – 5，IL - 13和总IgE水平无显着差异，有症状者阴道液体有较高浓度的IL – 4，PgE2和特异性IgE。这表明阴道局部免疫抑制反应可能是造成临床症状的原因。IgE的增加导致组胺升高，在阴道存在局部变态反的条件下，肥大细胞释放组胺，组胺通过与Ｔ抑制细胞结合刺激巨噬细胞产生前列腺素E2（PGE2），PGE2的增高可短暂地抑制阴道局部的细胞免疫反应，因此，酵母菌易于过度繁殖从而加重假丝酵母菌感染的程度。对高PGE 2水平的妇女 ，治疗以抗组织胺药或前列腺素合成酶抑制剂可能是有益的。

3.其他

3.1女性激素

有报道使用口服避孕药时间≥1年的妇女比不吃或吃药不到1年的妇女VVC更常见。近来发现OC与RVVC有关,OC组真菌培养阳性明显高于对照组。VVC一般见于生育年龄的妇女,有报道50%以上的妇女在25岁以后才会发生VVC,故女性激素的分泌与VVC的发病有一定的内在联系。妊娠时激素水平的变化是其易患VVC的原因之一.已证实雌激素使阴道粘膜增生变厚,使阴道上皮细胞内糖原的含量明显增加,阴道酸度增加,成为最合适念珠菌繁殖的环境；雌激素增加了阴道上皮对假丝酵母菌的吸附亲和力，使寄生菌变致病菌；在念珠菌的胞液中有与雌激素结合的雌激素受体,雌激素具有促进念珠菌形成假菌丝的能力,以致念珠菌毒力增强。

RVVC患者黄体期孕酮水平显著低于正常对照组，这提示激素的改变可能与RVVC的发生有关联。

3.2生物膜形成

许多迁延不愈的念珠菌感染与念珠菌在内置医疗材料上所形成的生物膜有关，产生生物膜的真菌往往表现出高度耐药性。

宫内节育器（IUD）是妇科最常用的内置医疗材料。国外有资料报道IUD取出后RVVC得到解决。Chassot等研究结果与其相符，表明酵母细胞强烈地粘附于宫内节育器，他认为酵母细胞对IUD的粘附及生物膜的形成对VVC及RVVC的发生有重要的影响。Parewijck等表明，IUD用户阴道中的酵母细胞（20％）比未使用者（6％）更多。这些研究皆提示IUD易于酵母细胞定植和感染，与VVC或RVVC的发展有关联。

4.结语

VVC 及RVVC长期以来一直困扰着全球数以万计的妇女,关于其治疗，目前方法很多，主要以抗真菌药治疗为主，还有一些杀菌疗法如臭氧水阴道冲洗，生态疗法如乳杆菌活菌制剂的应用等，这些方法虽有疗效，但并不能彻底根治RVVC,这就要求我们明确念珠菌外阴阴道炎的发病机制，只有对因治疗，才能真正解决问题。

白念珠菌作为寄生菌和致病菌与人类共存,并在免疫能力下降时致病。人们已经清楚了一些其做为致病菌在体内所参与的反应，但对于其做为寄生菌在体内的所参与的反应却尚不了解，而且许多关于VVC或RVVC致病机制的研究为体外研究，是否念珠菌在体内所参与的活动及其变化与体外相同？什么原因造成了菌群的变迁？相信随着研究手段的不断提高，及各种临床及基础的研究的不断深入，RVVC的发病机制会进一步被阐明，为预防、治疗RVVC提供理论依据和经验支持。