我国自1959年开始推广使用宫内节育器(intrauterindevice,IUD)。作为一种高效、安全、使用简便、经济、可逆的避孕方法,IUD已成为我国使用最广泛和政府着力推荐的长效避孕措施。目前我国采取IUD避孕的妇女占已婚育龄采取避孕措施人群的近50％,占全世界使用IUD的70％[1]。从20世纪初波兰的RichardRichter研制出第一个用于人类避孕的IUD来,人类探索新型IUD的工作从未间断,自“六五”以来我国不断在国家攻关或支撑计划课题中组织对新型IUD的研制和IUD在人群使用的效果和影响因素研究。IUD的研究工作从IUD的形状、大小、材质、物理特性的改变到作为药物载体,从提高避孕效果,减少失败率到拓展其避孕以外的治疗功能等多个方面。随着现代科技的发展,IUD的研发不断获得成果,改良或创新产品接连问世,至今全世界有数十种不同特点的IUD应用于临床。
　　在育龄妇女中的广泛使用的数据表明,IUD仍然存在带器妊娠、脱落和因症取出(主要是因出血和疼痛)三种与IUD相关的失败情况。数十年来,对IUD的研究进展也主要围绕克服这三方面问题而展开。具体综述如下。


1　推广高铜表面积IUD的使用,降低妊娠率


　　第一代IUD由惰性原料,如硅胶、塑料、尼龙或不锈钢等金属制成,我国的不锈钢圆型和宫型IUD和国外李普氏曲(LippesLoop)曾在临床上使用了30多年。早在196年,Zipper等[2]的研究表明在普通IUD上绕上铜丝后,妊娠率明显降低,从此开启了含铜IUD作为现代活性IUD使用的新时代。国内外使用较早和普遍的是TCu220C,我国较早自行研发且使用量较大的为VCu200。在“六五”期间,对国内TCu220CIUD、VCu200和金属单环3种IUD进行了各2000例的大样本、长时期(长达10年的随访)的临床对照研究,确凿的证据表明,金属单环的累计妊娠率(23·5/100妇女) 和脱落率(21·8/100妇女)均明显高于两种带铜IUD。因此国家人口计生委于1992年下文明确提出淘汰惰性金属IUD,提出以带铜IUD取代惰性IUD的换代目标。以后不断有研究表明铜表面积越高的IUD,妊娠率越低,临床上将铜表面积≥300mm2者称为高铜表面积IUD。铜表面积与妊娠率关系(1000例妇女使用2年)见表1。除对宫内妊娠有效防护外,高铜表面积IUD对宫外孕有预防作用。一个由联合国人口基金和世界卫生组织牵头,纳入全世界24个协作中心的观察12年的研究表明TCu380A避孕效果优于TCu220C。研究统计分析了使用TCu220C17098妇女年和使用TCu380A7159妇女年的数据。在使用12年后,TCu380A的累积妊娠率为1·9/100妇女年,而TCu220C为7·0/100妇女年,两组间差异有统计学意义(P<0·001)[3]。国内董光华等[4]研究发现也表明使用5年后,TCu380AIUD组的累积带器妊娠率低于TCu220C组,两组分别为3·5/100妇女年和8·8/100妇女年,两组间差异均有统计学意义(P<0·001)。此外,我国自行研发的γ型活性Ⅱ型IUD,宫型300和元宫300等高铜表面积IUD均有较好的避孕效果,观察1年的累积妊娠率均低于1/100妇女年[5]。
表1　不同铜表面积IUD的妊娠率和宫外孕率
　铜表面积(mm2)妊娠率(％)宫外孕率(％)
350~3804·10·2
　TCu380A3·40·2
　MLCu3755·90·0
220~3009·10·4
　MLCu2509·40·4
　TCu220C9·00·3
20021.20.8
　NovaT20013·40·9
　TCu20024·90·6 


2　采取多种技术途径,减少IUD脱落


　　引起IUD脱落的直接动因是子宫对IUD的排异作用,子宫收缩使IUD下移甚至脱落。因为脱落和下移而取出是导致IUD失败的常见原因,故人们从下面三个方面着手改进,以减少IUD脱落。
　　2·1　改进IUD形状　理论上,子宫的收缩力和IUD自身的重力作用使得IUD在使用一段时间后可能下移和脱落,因此研究者设计了一些特殊形状的IUD以适应子宫腔的应力作用,减少脱落的发生,如由我国自行设计的与宫腔形状相似的宫型和元宫型IUD,与金属单环相比,明显降低了脱落率。国家“十五”科技攻关计划课题“宫内节育器失败原因及预防技术对策的研究”的结果表明,与TCu380AIUD比较,在使用1年内,宫型200、宫型300和元宫型220IUD的脱落率分别为2·1/100妇女年、2·8/100妇女年和2·5/100妇女年,而TCu380A则高达7·0/100妇女年,差异有统计学意义(P<0·001)[5]。
　　2·2　选择适宜的支架材料　已上市使用的新型IUD,如爱母功能型IUD和活性γⅡ型IUD(安舒环)的支架均由镍钛记忆合金制成。记忆合金具有记忆功能,能在人体体温环境下保持不变形,且具有坚韧、耐腐蚀和弹性好的特点,并有良好的组织相容性。一项研究证明在使用12个月时,对随机分组的550例的爱母IUD和TCu380A的比较,其脱落率分别是0和1·5/100妇女年,两者间差异有统计学意义(P<0·05)[6]。
　　2·3　创新放置技术　1984年比利时Wildemeersch医生设计了GyneFixIUD,其为铜总面积为330mm2的6颗细小铜套由一根聚丙烯手术线串联而成,放置时使其顶端的手术线结进入子宫底部肌层而固定。该种IUD构思巧妙,解决了IUD与子宫内膜腔不相容和IUD受子宫收缩而承受的压力。可以消除子宫大小和宫颈松弛度,以及年龄和产次对IUD下移和脱落的干扰。一项研究证明GyneFixIUD是一种低脱落率的IUD,与TCu380AIUD比较,观察1年的部分脱落率,前者为0·4/100妇女年,后者为3·7/100妇女年,两组间差异均有统计学意义(P<0·05)[7]。


3　研制释放药物的IUD,控制月经血量的增多


　　放置IUD后出血模式改变,如月经量多、经期延长或发生不规则出血,是IUD因症取出的最常见原因。非甾体激素抗炎药,如吲哚美辛(消炎痛)等可以对抗这一IUD的副作用,因此我国的研究人员创新性的将吲哚美辛载于IUD,经临床观察证明缓释吲哚美辛的IUD在控制放置IUD后月经血量增加方面具有明显优势。吴尚纯等[8]的研究比较分析了释放吲哚美辛的吉妮IUD(吉妮致美)与普通吉妮IUD使用1年的因出血和疼痛取出的情况。在放置前,吉妮致美组和吉妮组妇女的月经量分别是(51±16)mL和(51±17)mL,差异无统计学意义(P>0·05)。但吉妮组在放置IUD后1、3个月,月经量较放置前明显增加,分别是(71±35)mL和(68±23)mL,放置前后比较,差异有统计学意义(P<0·05)。
　　而吉妮致美组在放置IUD后1、3个月,月经量较放置前并未增加,分别是(50±20)mL和(49±20)mL,放置前后比较差异无统计学意义(P>0·05)。
　　两组放置IUD后1、3个月的月经量进行横向比较,结果表明吉妮致美组月经血量更少,差异有统计学意义(P<0·05)。在使用1年时发现吉妮致美组的因症取出率比吉妮组更低,二者分别为0和1·7/100妇女年,差异有统计学意义(P<0·05)。


4　释放孕激素IUD的研发和使用


　　20世纪70年代开始研发释放甾体激素的IUD。孕激素可以抑制排卵,具有有效的避孕作用,同时还能有效地降低月经失血量。1976年孕激素缓释系统开始应用于临床。目前广泛使用的为释放左炔诺孕酮的IUD(曼月乐,LNG-IUS),含52mg左炔诺孕酮,每天恒定释放20μg,能持续释放5年。它同时具有高效避孕,治疗月经过多和缓解痛经的作用,因此是月经过多患者的适应证,此外还具有预防和治疗子宫内膜异位症和激素替代治疗(HRT)等避孕外的作用。LNG-IUS的避孕效果很好,使用第一年的妊娠率为(0~0·2)/100妇女年,五年的累计妊娠率为(0·5~1·1)/100妇女年,比尔指数(PearlIndex)为0·14/100妇女年。


5　纳米技术在IUD研发中的应用


　　临床发现在IUD的放置初期,铜离子存在“爆释”现象。而且金属铜与子宫内膜直接接触会导致疼痛和出血等副作用。加上受制备工艺的影响,IUD在子宫内一段时间后金属铜表面会沉积大量沉积物,故金属铜的有效利用率不高,影响避孕效果。被作为21世纪的三大主导技术(纳米技术、信息技术与生物技术)的纳米技术的发展给开发新型材料的IUD提供了可能。国家“十一五”科技支撑计划已立项探索将聚合物基纳米金属铜复合材料作为新型IUD材料,并取得了一些可喜的成绩。研究表明纳米铜金属粉体可以控制铜离子的释放,避免“爆释”现象,其由全新的激光与感应复合加热方式技术生产,然后采用化学和物理相结合的方法将纳米铜金属粉体与低密度聚乙烯材料复合,从而形成纳米铜/聚合物复合材料[9]。纳米铜颗粒均匀地分布在复合材料内部,低密度聚乙烯基体骨架之间的空隙为铜离子及腐蚀介质提供了渗透通道,有效控制Cu2+的释放速率,同时基体对纳米铜颗粒的阻隔可有效地控制纳米铜的腐蚀速率,可以减少IUD的断裂。人们期待这一研究成果能尽快取得进展,形成新产品,早日用于临床。


6　我国IUD的应用现状


　　为了解我国IUD使用的现状及其有效性,十五期间,国家人口计生委组织了两项较大规模的研究,一项是对12万例IUD避孕效果的流行病学调查(简称“12万例流调”);另一项为“十五”国家科技攻关课题,“IUD失败原因及预防技术对策研究”(简称“十五IUD课题”)。
　　“12万例流调”为我国首次进行的最大样本的对IUD使用的流行病学调查,在北京、吉林、江苏、四川、云南、甘肃等11个省市进行,对于2000年1月1日至2005年6月30日在县乡两级计划生育服务机构放置IUD的122542例妇女进行调查。本次调查涉及全国1/3的省市,调查机构以在农村提供IUD放置服务为主要力量的乡级计划生育服务机构为主,样本量充分,最长的使用期限达5年半,能够较全面客观地反映我国IUD使用的现状。从调查的结果看,我国使用的IUD种类仍较多,其中以TCu220C使用
最为普遍,占27·7％,其次为单圈式含铜(高支撑铜)和含铜含药(活性165)IUD,共占21％,宫型系列IUD,共占19·2％,母体乐铜375占12·2％。
　　“十五”国家科技攻关课题,“IUD失败原因及预防技术对策研究”(简称“十五IUD课题”)在代表我国东、中、西部的江苏、河南、四川等9个省的农村地区进行流行病学调查,共调查了18992例在2004年7月1日至2005年6月30日放置IUD的妇女[11]。与“12万例流调”不同的是,本观察以人群为基础,不仅对由计划生育服务机构放置的IUD进行调查,而且包括了由卫生系统和私营机构所放置的IUD。调查结果显示,单圈式含铜和含铜含药IUD的使用比例为21·5％,与“12万例流调”的数据相似。但宫型系列IUD使用的比例最高,共占36·3％。可确认的TCu220CIUD占8·6％,只能确认为T型但无法分辨具体类型的比例为8·8％。两项相加,其使用比例也远低于“12万例流调”中TCu220C所占的比例(27·7％)。
　　由我国研发的IUD,包括含消炎痛的IUD得到较好的推广,但高铜表面积IUD的使用应进一步提高。IUD脱落问题仍是较明显的IUD失败原因,有待进一步解决。爱母和吉妮的使用虽然有助于降低脱落,但各方面的原因使得它们的使用有限。部分月经间期放置的妇女使用活性γ型IUD需要扩张宫颈,因此活性γ型IUD可以推荐在人工流产后即时放置。