妊娠合并白血病

　　白血病(leucemia)是一种原因不明的造血组织常见的恶性疾病，其特征是某一类型白细胞在骨髓或其他造血组织中呈肿瘤性增生，浸润体内各器官、组织，产生相应的症状和体征。外周血中可出现幼稚细胞，而红细胞及血小板常明显减少。根据病程及骨髓中原始细胞的多少可分为：急性白血病和慢性白血病。按细胞形态学分类，又将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病及急性非淋巴细胞白血病，将慢性白血病分为慢性淋巴细胞白血病及慢性非淋巴细胞白血病。随着白血病的治疗进展、缓解率增高、生存期延长、合并妊娠的机会也有所增加。
　　妊娠合并白血病以慢性白血病为主，常因慢性白血病病程长，在患病后怀孕以慢性粒细胞白血病(CML)多见，慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 少见。急性白血病以急性粒细胞白血病(AML)合并妊娠为多见，急性淋巴细胞白血病(ALL)次之。在我国内地急性白血病比慢性白血病多见，约7∶1。
【白血病对孕妇及胎儿的影响】
 
　　1.对孕妇的影响
　　⑴白血病可致贫血造成功能正常的粒细胞和血小板减少使分娩(流产)时和产褥期有出血、感染甚至败血症及脑出血可能。
　　⑵白血病孕妇常合并病理性妊娠如胎盘早剥、妊娠期高血压疾病等。
 
　　2.对胎儿的影响
　　⑴胎儿自然流产、早产、胎死宫内和胎儿生长受限的发生率相当于正常妊娠的3～4倍。
　　⑵应用化疗药物后胎儿畸形（如法乐四联症、无脑儿等）发生率增高。
　　⑶妊娠期长期应用肾上腺糖皮质激素，婴儿出生时可见肾上腺皮质功能减退。
 
　　【妊娠期白血病的诊断标准】
　　1.急性白血病：骨髓中原始细胞在30以上，病程＜6个月。
　　2.慢性白血病：骨髓中原始细胞在2以内，病程在1年以上。
　　⑴慢性期：白细胞增生＞50×109/L，甚至达700×109/L；红细胞形态、血红蛋白正常，血小板正常或升高，血涂片可见到有核红细胞。
　　⑵加速期和急变期：血红蛋白和血小板可明显下降；骨髓象示骨髓极度活跃，粒∶红可高达50∶1；原始＋早幼：慢性期＜10，急变期可高达30～50或更高；嗜酸嗜碱粒细胞常明显增多；巨核细胞早期增多，急变期显著减少。
 
　　【临床特点】
 
　　（一）主要症状
　　1.发热：是白血病最常见的症状之一，可发生在疾病的不同阶段并有不同程度的发热和热型。主要原因是感染，其中以咽峡炎、口腔炎、肛周炎最常见。肺炎、扁桃体炎、齿龈炎、肛周脓肿等也较常见。感染严重者还可发生败血症、脓毒血症等。
      2.感染：病原体以细菌多见。在发病初期，以革兰阳性球菌为主。病毒感染虽较少见但常较凶险，巨细胞病毒、麻疹或水痘病毒感染易并发肺炎。
　　3.出血：部位可遍及全身，以皮肤、牙龈、鼻腔出血最常见。也可有视网膜、耳内出血和颅内、消化道、呼吸道等内脏大出血。女性月经过多也较常见，有时可为首发症状。M3病人易并发弥散性血管内凝血（DIC）和颅内出血而死亡。
　　4.贫血：早期即可出现，少数病例可在确诊前数月或数年先出现难治性贫血，以后再发展成白血病。病人往往伴有乏力、面色苍白、心悸、气短、下肢浮肿等症状。贫血可见于各类型的白血病，但更多见于老年AML病人。 
　　（二）次要症状
　　1.头痛、骨与关节疼痛。
　　2.斑丘疹、脓疱、肿块、结节、红皮病、剥脱性皮炎、皮肤瘀斑、斑点等。
　　3.齿龈肿胀、出血，严重者整个齿龈可极度增生、肿胀如海绵样。
　　4.恶心、呕吐、食欲缺乏、腹胀、腹泻、心包积液等。
　　5.其他：女性病人常有阴道出血和月经周期紊乱，男性病人可有性欲减退。
　　（三）体征  贫血貌、肝、脾淋巴结肿大、胸骨或胫骨压痛等。
　　（四）误诊分析
　　1.类白血病反应：是人体在某些病因刺激下出现的外周血白细胞升高，伴有外周血或骨髓中原始、幼稚细胞增多，临床上酷似白血病。其常见病因有感染、肿瘤、中毒、大出血、急性溶血、休克和外伤等，尤以重症感染和恶性肿瘤较多见。主要区别是：⑴大多数类白血病患者与白血病不同，类白血病患者白细胞计数多在正常范围以上，但一般很少超过50×109/L，且不伴血小板减少和贫血；⑵类白血病患者其血象中幼稚粒细胞比率不高，原粒细胞少见；⑶NAP和PAS染色在类白血病时显著升高而在粒细胞白血病时大多正常或降低。
　　2.传染性单核细胞增多症：是Epstein-Barr(EB)病毒感染引起的机体淋巴细胞反应性增生性疾病，多发于儿童和青少年。发热、颈部淋巴结肿大和咽痛为本病特有的三联征，还可伴发肝脾大、皮疹等表现。因其外周血白细胞中淋巴细胞和单核细胞比例增高且出现大量异常淋巴细胞，易误诊为ALL。主要区别是：⑴传染性单核细胞增多症无进行性贫血亦无血小板减少和出血。⑵传单外周血中异常淋巴细胞虽可达白细胞总数的10以上，但骨髓中仅有少量异淋且无原始及幼稚粒细胞增多。
　　3.嗜血细胞综合征(HPS)：为单核巨噬细胞系的噬血细胞系统性增生性疾病，属组织细胞病，分为遗传性/原发性HPS和反应性/继发性HPS。HPS临床上常表现为高热伴肝脾淋巴结肿大。起病急骤、病情重，症状类似AL。主要区别是：⑴HPS外周血多表现为全血细胞减少，而AL通常表现为白细胞升高伴贫血和血小板的减少；⑵HPS骨髓检查可有不同程度的骨髓巨噬细胞增多，巨噬细胞因含有吞噬的细胞碎片而有时呈空泡样，而AL骨髓检查则表现为原始细胞的明显增多，无巨噬细胞的增多。⑶HPS淋巴结活检可发现噬血组织细胞增多，白血病淋巴结活检则无噬血组织细胞增多。
 
　　【辅助检查】
 
　　（一）首要检查
　　1.血象：
　　⑴急性白血病：白细胞计数不定，一般在(20～50)×109/L。分类检查可见不同数量的原始和(或)幼稚白细胞，一般占30～90红细胞计数，血小板计数不同程度的减少，呈正常细胞性贫血。
　　⑵慢性白血病：①慢粒白细胞计数早期明显增多，常超过20×109/L，晚期可达100×109/L以上，中性粒细胞明显增多。分类检查可见各阶段细胞，但以中性中幼、晚幼及杆状粒细胞明显增多为主，原始细胞不超过10早期红细胞计数、血小板计数正常，晚期可减少。② 慢淋白细胞计数多在(15～100) ×109/L，淋巴细胞占60～75，以小淋巴细胞为主，晚期有血红蛋白、血小板减少。
　　2.骨髓象：骨髓检查是确诊白血病及其类型的重要依据。
　　⑴急性白血病：骨髓增生明显活跃或极度活跃，主要是白血病性原始细胞，多超过30。正常的幼红细胞和巨核细胞减少。10急非淋白血病骨髓增生低下，称低增生性急性白血病。胞质中有棒状小体，仅见于急非淋。
　　⑵慢性白血病：①慢粒：骨髓增生明显活跃或极度活跃，以粒细胞为主，红系相对减少，粒：红10～50：1，其中中性中幼，晚幼，及杆状粒细胞明显增多。原粒小于10，嗜酸嗜碱粒细胞增多，巨核系正常或增多，晚期减少。②慢淋：骨髓有核细胞增生明显活跃，红系、粒系、巨核系均减少，淋巴细胞比例&ge40，以成熟淋巴细胞为主，可见幼稚淋巴细胞或不典型淋巴细胞。
　　（二）次要检查
　　1.血液生化：
　　⑴急性白血病：血清尿酸浓度增高，尿内尿酸排泄量增多。
　　⑵慢性粒细胞白血病：血清维生素B12浓度及维生素B12结合力均显著增高，增高的幅度与白细胞增多程度成正比。血清尿酸浓度可以增高。
　　2.染色体：
　　⑴急性白血病：在约80％～85％病人中可检出染色体组型异常，有些组型异常具有特异性。如t（15:17）只见于M3；16号染色体异常多见于M4嗜酸型及M2；t(8:14)出现于B细胞急淋。
　　⑵慢性粒细胞白血病：约90％以上病人的粒细胞中有一种异常的染色体，称为ph&rsquo染色体t(9:22)(q34:q11)。这种异常也存在于幼稚红细胞和巨核细胞，但不存在于淋巴细胞或纤维细胞。Ph&rsquo染色体不因治疗而消失，在缓解和复发时均存在。Ph&rsquo染色体阴性病人比阳性者预后差，其生存时间常常少于1年。
　　3.免疫学：约半数慢性淋巴细胞白血病病人的血清丙种（&gamma）球蛋白减少，随着疾病的进展而加重。大多数恶性淋巴细胞表面有单克隆的IgM。
 
　　（三）检查注意事项
 
　　1.血象：
　　⑴注意血中主要两大比例的中性成熟粒细胞与淋巴细胞及其他小比例细胞是否属正常范围及形态有无异常。
　　⑵注意片尾端有无巨大或出现不成熟或异常细胞（如中晚幼粒、中晚幼红细胞、异常淋巴细胞、吞噬细胞、肿瘤细胞等）。
　　⑶注意红细胞形态（群体、个体）、排列（重叠、缗钱状），血小板数量、形态及聚集性。
 
　　2.骨髓象：
　　⑴抽取骨髓时，患者有特殊疼痛感，不宜>0.3ml。
　　⑵骨髓液中或涂片片尾应含有骨髓小粒。
　　⑶镜下以骨髓造血的粒红系幼稚细胞、巨核细胞为主，成熟粒细胞及淋巴细胞少，并可见骨髓支架细胞存在。
增生度
红（无核）细胞：有核细胞
常见疾病
增生极度活跃
1～5
白血病、红白血病、溶血性贫血
增生明显活跃
6～10
白血病、红白血病、MDS、溶贫、增生性贫血
增生活跃
11～20
正常或各种血液病等
增生尚活跃
21～40
造血功能或取材轻度减低/稀释
增生低下
41～100
再障、骨髓纤维、骨髓转移瘤、干抽、取材失败
增生极度低下
101以上
再障、骨髓纤维化、取材失败等

　　3.骨髓细胞形态学检查：
　　⑴骨髓涂片不宜一次全部染色，应先染3～5张，其余可做细胞化学染色用。
　　⑵注意有核细胞多少（判定增生度）及其分布，粒/红及各阶段比例。
　　⑶寻找异常细胞如转移瘤细胞等。

 
　　【治疗】
 
　　（一）治疗原则
　　1.急性白血病：强烈诱导、早期强化、药物剂量递增、骨髓抑制性维持治疗。
　　2.慢性粒细胞性白血病：白细胞计数在200×109/L以上多采用细胞毒药物化疗为主。若有白细胞极度增生而出现的症状，如呼吸窘迫、视力模糊等，则应在进行急性的白细胞除去术的基础上联用骨髓抑制剂进行治疗。
　　3.慢性淋巴细胞白血病：⑴化疗；⑵骨髓移植。
    
　　（二）具体治疗方法
　　1.支持疗法
     ⑴保护性隔离。
     ⑵发热病人寻找原因，并应用广谱抗生素。
     ⑶成分输血：贫血时可输浓缩红细胞。血小板极低时，可输浓缩血小板。白细胞极度低下时输入粒细胞或全血，或升白细胞的药物，如粒细胞或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)300～600&mug，1 次/d 皮下注射；或300&mug，2 次/d。
     ⑷若诊断为DIC，按DIC 处理。
     ⑸防止病毒、真菌、细菌感染。
　　2.化疗： 
     ⑴急性淋巴细胞白血病化疗：常采用VDP 方案或VDAP 方案。
     1)VDP 方案：①第1 天长春新碱(V)1～2mg，静脉注射，1 次/周；②第1～2天柔红霉素(D)40～60mg，静脉注射，2 次/周；③泼尼松(P)40～60mg/d，分次口服，连用28 天。
     2)VDAP 方案：①第1 天长春新碱(V)1～2mg，静脉注射，1 次/周；②第1～2 天柔红霉素(D)45mg，静脉注射，2 次/周；③第16～28 天门冬酰胺酶(A)5000～10000U，1 次/d； ④第1～28 天泼尼松(P)40～60mg/d，分次口服。
     ⑵急性非淋巴细胞白血病：化疗常采用TADP 方案：
     ①第1～7 天6-硫代鸟嘌呤(6-TG)100～150mg，1 次/d，口服，连用7 天；
     ②第1～7 天柔红霉素(D)45mg，静脉注射，连用7 天。
     ③第1～7 天阿糖胞苷(Ara-C)150mg/d，静脉注射连用7 天。
     ④第1～28 天泼尼松(P)40～60mg/d，分次口服，连用28 天。
     ⑶慢性粒细胞的治疗：可应用羟基脲，白消安、干扰素等治疗。 
　　3.产科处理：
　　⑴患有白血病的育龄妇女应积极避孕化疗药物可抑制卵巢的生殖功能但在停药后常能恢复甚至用药过程中也可受孕。早孕期合并急性白血病一旦诊断明确除非患者为第1胎迫切要求生育均应立即进行治疗性流产和积极的抗白血病治疗同时要注意全身营养支持。若继续妊娠在条件许可的情况下化疗最好在妊娠8周后开始同时避免长期使用肾上腺皮质激素胎儿常能健康生长。
　　⑵中、晚孕期孕妇一旦诊断明确为急性白血病应给予足量化疗争取在短期内完全缓解临产前短期停药不仅使妊娠得以继续而且对胎儿的不良影响也较小。
　　⑶妊娠期合并CML患者应密切观察可以不予治疗。如母亲症状明显者也可考虑白细胞分离术。   
　　4.分娩时处理： 
　　⑴病情配新鲜血、血小板、纤维蛋白原及凝血酶原复合物。 
　　⑵尽量避免手术操作，除非有手术指征。 
　　⑶防止产后出血，尤其注意预防产道血肿。 
　　⑷防止感染，术中无菌操作。对白细胞低、成熟白细胞少、病情尚未缓解或应用激素治疗时，更应预防感染发生。感染多发生在产道及肺部，一旦出现高热，应及时做细菌培养，应用广谱抗生素控制感染。产后出血及产后感染的发生与白血病的缓解程度密切相关。 
　　5.新生儿处理： 
　　⑴新生儿出生查血象及染色体。 
　　⑵人工喂养：因妊娠结束，产妇将尽快进行化疗，因此不宜母乳喂养。

　　（三）治疗时注意事项
　　1.若孕前诊断白血病，迫切要求生育，应争取在白血病完全缓解后严密监护下妊娠。
　　2.妊娠后诊断白血病，发生在孕早期，应及时终止妊娠后化疗；病情危重者，可以先化疗，待病情缓解后再终止妊娠。
　　3.妊娠后诊断白血病，若发生在孕中晚期，应由血液科医师给予积极化疗，争取短时间内完全缓解，妊娠得以继续。同时积极支持治疗，纠正贫血及出血倾向，预防和治疗感染，防治妊娠高血压疾病。
　　4.妊娠合并慢性白血病，若处于慢性期，病情稳定，给予严密监护和支持治疗，多数能安全度过孕期及产褥期。
　　5.产前孕妇应用了大量皮质激素，新生儿出生后应用泼尼松2.5mg，2 次/d，1 周后逐渐减量。