2016 ACOG宫颈癌筛查指南解读

　　宫颈癌筛查应在21岁开始。

　　2016年1月，美国妇产科医师学会（ACOG, American College of Obstetricians and Gynecologists）发布了子宫颈癌的筛查和预防实践指南（ACOG Practice Bulletin No. 157，ObstetGynecol.2016；127:185-7.)，以替代2012年11月发布的第131号实践指南。ACOG实践指南主要是对妇产科医疗实际工作各领域最新技术及临床治疗信息进行总结。这些实践指南及临床处理建议都是在大量证据基础上制定的。ACOG 是美国最主要的提供妇女健康保护和治疗的专业学会，有58,000名会员。ACOG的实践指南对美国妇产科医生及相关医生临床工作起最主要指导作用。得益于广泛的宫颈癌筛查，美国近30年来宫颈癌发病率降低了50%以上，1975年发病率为每10万女性14.8例，2011年这一数字降低至了6.7例；死亡率也从每10万女性5.55例同步降低至2.3例。2011年，美国癌症学会（ACS）、美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）及美国临床病理学会（ASCP）更新了宫颈癌筛查指南（Saslow D, et al. CA Cancer J Clin 2012；62:147–72），随后美国预防服务工作组（USPSTF）也发布了最新筛查指南（Moyer VA. Ann Intern Med 2012;156:880–91）。

　　2014年4月，美国食品和药品管理局（FDA）批准罗氏HPV检测可用于宫颈癌初筛；2015年2月ASCCP及妇科肿瘤学会（SGO）14位专家学者发布了一项关于HPV检测在宫颈癌筛查中的临时建议指南（Huh WK et al. ObstetGynecol 2015;125:330–7）。美国临床医生和病人现存在着一个复杂或疑惑的问题，在新技术新方法层出不穷的今天，宫颈癌筛查该采取什么样的方案?HPV检测是否可以代替细胞学筛查?根据不同年龄制定筛查方案时，不同年龄女性的风险-获益比该如何平衡？ACOG157号实践指南非常全面的总结了美国妇女子宫颈癌筛查和预防的历史及现状，宫颈细胞学应用和发展，细胞学TBS报告的逐步修订，高危HPV检查及HPV基因分型在宫颈癌筛查中的应用，对细胞学和HPV检查有异常的妇女临床处置指南的修订等。我们对2016年ACOG宫颈癌筛查指南做一系统的解读，以飨读者。

一．新版本的主要更新

　　强调了宫颈癌筛查和预防推荐中的改变，包括讨论了单一使用HPV测试筛查的角色、HPV疫苗的药效更新、以及修改了HIV阳性女性的癌症筛查指南。

　　1.HPV检测：更新了2014年4月，美国食品和药品管理局（FDA）批准罗氏HPV检测可用于25岁及以上女性宫颈癌的初筛。超过65岁的女性如果既往筛查结果为阴性，可以停止筛查。

　　2.HPV疫苗：更新了疫苗的使用，指南包括了九价HPV疫苗的使用指导，这样就覆盖了另外五种高风险的病毒株筛查。之前完成三针系列的四价HPV疫苗或二价疫苗后不常规推荐再次接种九价 HPV疫苗(67)。如果一个女性病人已开始了HPV疫苗的接种,那可以完成任何这个系列的HPV疫苗产品(66)。因此,鉴于HPV疫苗的高度保护作用与未接种疫苗的女性感染病毒的风险,建议符合条件的患者都应该接种现成的任何疫苗,而不应该推迟接种特定类型的疫苗。

　　3.更新了HIV感染女性的宫颈癌筛查策略：新指南指出，建议依据年龄行宫颈癌筛查，筛查应在有起始性生活开始，无论HIV病毒的传播方式,但应不迟于21岁开始。HIV感染女性的宫颈癌筛查应持续终生，而不是到65岁就停止。小于30岁的HIV感染者，应在初次诊断HIV时进行宫颈细胞学检查。如果初始细胞学检查结果是正常的，下一次细胞学检查应该在12个月内。如果连续三年的宫颈细胞学检查结果是正常的，应该每3年随访宫颈细胞学检查。不推荐年龄小于30岁的HIV感染女性行联合筛查。30岁以上的HIV感染女性可行单独细胞学检查或联合筛查。单独细胞学检查的女性，如果连续3年每年的检查结果是正常的，可以每3年随访复查。HIV感染女性联合筛查结果正常（正常的细胞学和HPV阴性）可以3年内行下一次宫颈癌筛查。HIV感染女性，联合筛查结果：细胞学阴性而HPV阳性，则按普通人群处理。HIV感染女性，细胞学结果是LSIL或更高级别病变建议行阴道镜检查。HIV感染女性，细胞学是ASCUS，如果HPV阳性，建议行阴道镜检查。如果HPV检测结果无效，建议在6-12个月重复宫颈细胞学检查，如结果仍是ASC-US或更高级别病变，建议行阴道镜检查。

二．筛查的起止年龄和频率、筛查方法

　　1.强调了宫颈癌筛查应在21岁开始。不管女性第一次性生活发生在几岁或有其他行为相关的危险因素，小于21岁的女性不做筛查，除外HIV感染女性。年轻女性如果出现HPV感染，而几乎所有人都可以在1-2年内依靠免疫系统清除病毒而不发生瘤变。比指南建议的时间更早的进行筛查可能会增加患者的焦虑、患病率和花费，并导致过度随诊。

　　2.21-29岁女性应行单独细胞学检查，每3年筛查一次,不必每年行宫颈癌的筛查。30岁以下女性不必行联合检查。30-65岁女性推荐每5年行细胞学和HPV联合检查；每3年单独行细胞学检查也是可行的,不必每年筛查。

　　3.对于既往筛查充分阴性且没有CIN2或更高级别病变的患者，65岁以后应停止各种形式的筛查。所谓既往筛查结果充分阴性被定义为，在过去10年间，连续3次细胞学阴性，或2次联合筛查阴性，最近的一次检查在5年之内。有CIN2、CIN3和AIS病史的女性，应该在CIN2、CIN3和AIS自然消退或妥善治疗后持续筛查20年，即使超过了65岁。

　　4.对于已行全子宫切除，且既往没有CIN2或更高级别病变的女性，应停止常规的细胞学检查和HPV检测，且没有任何理由重新开始。

　　5.有下列高危因素的女性，可能比常规筛查指南推荐的需要更频繁的筛查，这是针对平均风险的女性：

　　HIV感染女性

　　免疫缺陷女性（例如接受实体器官移植者）

　　子宫内乙烯雌酚暴露女性

　　既往因CIN2，CIN3或癌治疗女性。

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三．HPV检测

　　2015年,ASCCP和SGO发布临时指南使用FDA批准的HPV检测用于25岁以上女性宫颈癌的初筛,HPV初筛可以替代当前细胞学检查。如果使用初始HPV检测，应按ASCCP和SGO的临时指南执行，25岁之前的女性不用行HPV检测；可行单独的细胞学检查。初始HPV筛查结果为阴性应不短于每3年进行重新筛查。阳性结果应进行HPV-16和HPV-18的基因分型，如果基因分型检测结果是阴性，行细胞学检查。如果基因分型和细胞学检查结果阴性，患者应在1年内进行随访检测。虽然在临时指南中没有明确提出，但有很重要的几点。对于既往筛查结果阴性的女性在65岁时可以停止筛查。对于没有宫颈的女性不用行初始的HPV检测。对于HPV初筛阳性女性1年随访期间基因分型阴性而细胞学检查未说明，行联合筛查是合理的。对HIV阳性或免疫功能低下女性没有指导检测方法的使用。

四．联合筛查结果异常的处理

　　1.联合检查中细胞学ASCUS和HPV阴性女性，CIN3的风险很低，但其风险仍略微高于联合筛查阴性女性，推荐3年内行联合筛查，该建议也是对2011年ACS、ASCCP和ASCP宫颈细胞学筛查指南的的修订，对这些女性推荐常规筛查。（见表2）

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　　2.30岁及以上女性，联合筛查中细胞学检查阴性HPV阳性女性，应依照下列两种途径之一进行处理（Fig1）：

　　（1）12个月内重复联合筛查。如果重复的细胞学检查为ASCUS或更高级别病变，或HPV仍为阳性，应建议患者行阴道镜。否则，患者应3年内行联合筛查。细胞学水平的诊断评估应该执行之前推荐的2012 ASCCP修正的异常宫颈癌筛查结果的管理指南对LSIL及任何异常病变(ASC-US或更高)的处理。

　　（2）立即行HPV-16和HPV-18的HPV分型检测。如果HPV-16和（或）HPV-18阳性，应直接行阴道镜检查。如果两种HPV亚型检测系阴性，应在12个月内重复联合筛查，对其结果的处理参照2012ASCCP修正的异常宫颈癌筛查结果的管理指南。

五．HPV疫苗与宫颈癌筛查

　　FDA批准的3种疫苗已经证实对预防HPV的感染是有效的：1）二价疫苗,包括HPV-16和HPV-18；2）四价疫苗,除了HPV-16和HPV-18还包括HPV-6和 HPV-11；3）2014年批准的九价疫苗，涵盖另外的5种高危型HPV亚型。二价和四价疫苗对非HPV-16和18亚型导致的约30%的宫颈癌，其交叉保护作用有限。九价疫苗能涵盖另外5种HPV亚型所致的超过20%的高危型HPV的感染。疾病控制预防中心的接种咨询委员会（ACIP, advisorycommittee on immunization practices），和美国妇产科学会（ACOG）推荐9-26岁女性注射疫苗。对有机会性感染HIV的成人和青少年，工作组推荐9-26岁时接种疫苗。目前，宫颈癌筛查仍然是保护女性远离宫颈癌的最佳途径，筛查时暂不考虑HPV疫苗是否接种。之前完成三针系列的四价HPV疫苗或二价疫苗后不常规推荐再次接种九价 HPV疫苗。如果一个女性病人已开始了HPV疫苗的接种,那可以完成任何这个系列的HPV疫苗产品(66)。因此,鉴于HPV疫苗的高度保护作用与未接种疫苗的女性感染病毒的风险,建议符合条件的患者都应该接种现成的任何疫苗,而不应该推迟接种特定类型的疫苗。

　　目前的ACIP和ACOG建议允许疫苗接种到26岁,此时许多女性可能已经感染了病毒，这导致疫苗的功效大大地降低了。疫苗的长期效果仍未完全明确。尽管HPV疫苗是宫颈癌预防的重要一步，但它不影响常规宫颈癌筛查的必要性。

六．2014年宫颈细胞学报告Bethesda系统

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七.建议和结论总结

　　以下建议是基于良好的和一致的科学证据（A级）：

　　宫颈癌筛查应从21岁开始。除了HIV感染女性，对年龄小于21岁的女性，无论性活动开始的年龄或是否有其他行为相关的危险因素，都不应行筛查。

　　21-29岁女性应用单独细胞学检查，筛查应每3年一次。联合筛查不应用于年龄小于30岁的女性。不必每年筛查。

　　对于30-65岁女性，应行每5年一次的细胞学和HPV联合筛查；也可选择每3年一次的单独细胞学检查。不必每年筛查。

　　液基和传统的宫颈细胞学检查方法都是可行的筛查方式。

　　对于既往筛查充分阴性且无CIN2及更高级别病变的女性，65岁以后无需继续各种形式的筛查。既往筛查充分阴性指在既往10年间连续3次细胞学检查阴性，或连续2次联合检查阴性，最近的一次检查在过去的5年之内。

　　切除子宫及宫颈（即全子宫切除术后）且无CIN2及更高级别病变病史者，不用继续行细胞学和HPV筛查，且以后不因任何原因再次筛查。

　　有下列高危因素的女性，可能比常规筛查指南推荐的需要更频繁的筛查，这是针对平均风险的女性：

　　HIV感染女性

　　免疫缺陷女性（例如接受实体器官移植者）

　　子宫内乙烯雌酚暴露女性

　　既往因CIN2，CIN3或癌治疗女性。

　　以下建议是基于有限的和不一致的科学证据（B级）

　　既往有CIN2、CIN3或AIS病史的女性应在病变自行消退或适当处理后的20年内持续筛查，即使年龄已过65岁，仍应继续进行筛查。

　　全子宫切除术后、但在过去20年间有CIN2或更高级别病变或曾患宫颈癌的患者，应继续进行筛查。对于这类患者在初始治疗后的20年内，进行每3年一次的单独细胞学筛查是合理的。

　　25岁及以上的女性的宫颈癌筛查，可以应用FDA批准的初始HPV筛查替代当前的细胞学检查。单独细胞学检查和联合筛查仍然是当前主要学会指南特别推荐的。如果行初始HPV检测,应该按照ASCCP和SGO临时指南执行。

　　对于细胞学ASCUS、HPV阴性女性，无论是HPV检测还是联合筛查获得的结果，进展为CIN3的风险非常低，但风险仍要略高于联合筛查结果阴性的女性，建议3年内行联合筛查。

　　30岁及以上女性，联合筛查结果细胞学阴性、HPV阳性的患者应依据以下两种途径之一进行处理：

　　1. 12个月内重复联合筛查。如果重复的细胞学检查为ASC-US或更高级别病变，或HPV检测仍阳性，应建议患者行阴道镜。否则，患者3年内行联合筛查。

　　2.  立即行HPV-16和HPV-18的HPV分型检测。如果HPV16和（或）HPV18阳性，应直接行阴道镜检查。如果两种HPV亚型检测系阴性者，应在12个月时重复联合筛查，对其结果的处理参照2012ASCCP修正的异常宫颈癌筛查结果的管理指南。

　　以下建议基于初步共识和专家建议（C级）

　　接种HPV疫苗女性应依照未接种HPV疫苗女性同样的指南进行筛查。