中国宫颈癌筛查未来之路

——细胞学初筛的弃或守
作者:王轶英,王悦,乔友林,孔北华,Wenxin Zheng 单位: 来源:《中国实用妇科与产科杂志》 编者:
2017-5-2 阅读


宫颈癌是迄今人类惟一病因明确的恶性肿瘤,同时也是可直接观察与取材并早期发现的肿瘤。然而,历经数十年的努力,宫颈癌的发生并未得到有效遏制,其发病率近年在女性恶性肿瘤中高居第2位。世界卫生组织统计,全球每年有宫颈癌新发病例52.9万,死亡病例约20万,其中90%以上来自发展中国家。据2015年肿瘤登记年报统计:中国宫颈癌发病率为12.96/10万,死亡率为2.60/10万,分别居城市、农村恶性肿瘤的第7、8位。中国每年宫颈癌新发病例约10万,约占世界宫颈癌新发病例的28.8%;另外,目前国内癌症申报和登记系统尚不完善,因此,实际发病率和死亡率可能远高于上述统计数据。面临如此严峻的形势,我们有必要重新审视以往的宫颈癌筛查模式,以提高筛查的精确性和有效性,建立适合中国国情的筛查模式和随访策略,以切实降低宫颈癌的发病率和死亡率。


1  宫颈癌筛查模式的演变


长期以来,细胞学筛查是宫颈癌筛查的惟一或主要方式,自1941年传统巴氏细胞学检测引入临床以来,宫颈癌的发病率和死亡率大大降低,尤其死亡率至少降低了70%。但巴氏细胞学涂片的准确性受诸多因素的影响,假阴性率较高,为5%~40%。近30多年来,细胞学筛查先后经历了检测技术与诊断方式的革命,即液基细胞学(liquid based cytology)制片技术和计算机辅助细胞检测系统(cellular computer tomography,CCT)的应用完善,前者明显提高了细胞涂片质量,降低假阴性率至10%左右,提高了宫颈上皮高级别病变及浸润癌的阳性检出率,已在全球广泛采用;后者减少了主观评判错误,为大规模筛查迈出了重要一步,但仍离不开细胞病理学专家的判断鉴别,且需特殊设备,开展受限。1988年美国国立癌症研究所(NCI)主导建立的TBS分类报告系统,对宫颈细胞学的诊断标准做出了重大调整,在涂片质量评价、细胞形态描述和诊断建议等3方面作了改良,目前已完全取代传统巴氏分级,在世界范围内被广泛采纳应用。毋庸置疑,上述细胞学方法在宫颈癌筛查中发挥了巨大作用,但仍存在一定的局限性,因其诊断标准主要是基于细胞学形态的差异,且更多依赖细胞学判读人员的经验与主观判断。


1976 年有学者发现人乳头瘤病毒(HPV)与宫颈癌的因果关系,并获得2008年诺贝尔生理学-医学奖。其后的研究发现,绝大部分的宫颈癌,特别是鳞癌的标本中可检出高危型HPV(hrHPV)。与一过性高危或低危HPV感染不同,绝大多数宫颈癌为持续性高危HPV感染所致。宫颈癌病因学的明确以及两种生物学发展模式的建立,使宫颈癌的筛查策略悄然发生转变,hrHPV检测方法应运而生。2015年美国妇产科医师学会在宫颈癌筛查的过渡期指南中明确提出:hrHPV筛查的敏感度高于细胞学,对鳞状细胞和腺细胞均敏感,阴性预测值接近100%,但特异度尚不十分满意,阳性预测值相对较差。此外,新的标记物或检测方法(如P16INK4a,Ki-67双染法,hrHPV的致癌基因E6、E7mRNA检测,IMP3标记,多个基因甲基化检测等)的发展成为一种趋势。这些新方法和hrHPV检测一样,结果的评判都相对客观,但它们用于临床,尤其大规模用于宫颈癌的初筛,尚不成熟,仍需大样本的前瞻性对照研究加以评估。


2  欧美发达国家宫颈癌筛查现状


近年,宫颈癌筛查单纯依赖细胞学检查的模式已发生极大改变,不少西方国家将hrHPV检测与细胞学检查并列为宫颈癌筛查的最重要手段,甚至有取代细胞学检查作为一线筛查的趋势。美国癌症学会(ACS)、美国阴道镜与宫颈病理学会(ASCCP)以及美国临床病理学会(ASCP)提出:宫颈癌筛查应当遵循“筛查获益最大化,潜在危害最小化”的最佳策略。据此,2012年上述3个权威机构联合发布的宫颈癌筛查指南明确提出:对于30~65岁的女性,优先推荐每5年1次细胞学联合hrHPV检测。若hrHPV阴性,则5年内无需再接受筛查;若细胞学检测阴性,而hrHPV阳性,则需每年重复上述联合检测。目前在美国,超过95%的不明意义不典型鳞状细胞(ASC-US)女性采用hrHPV检测进行分流,也有采用液基细胞学和hrHPV联合筛查的方法,这使得宫颈癌的初筛模式发生了变化。但据国外近10多年研究发现,与细胞学检测相比,hrHPV分型检测有更多优点。无论从检测效能,还是从经济学角度考虑,都不建议使用细胞学联合hrHPV方法作为初筛手段。因此,近年来不少欧美国家和地区已开始单用hrHPV分型检测作为宫颈癌初筛手段。安大略省是加拿大第1个推荐使用hrHPV作为初筛的地区,之后不少其他国家和地区也在逐步考虑使用。在欧洲,欧洲生殖系感染和肿瘤组织(European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia,EUROGIN)推荐hrHPV单独作为宫颈癌初筛和细胞学分流;意大利于2011年开始一半以上的地区已由HPV取代细胞学作为宫颈癌初筛;荷兰于2012年批准了HPV作为宫颈癌初筛方法,并拟定2016年全面贯彻实施;英国于2012年开始了hrHPV作为宫颈癌初筛的试点试验;芬兰、德国及瑞典等国家目前尚处观望状态。美国FDA继批准一种hrHPV分型法可用于宫颈癌初筛后,由14位分别代表ACS、ASCCP和ASCP组成的专家团队牵头拟定了宫颈癌筛查过渡期指南,指南强调hrHPV分型检测对于CIN3+风险的阴性预测值最高,与细胞学一样可作为宫颈癌初筛的选择之一。不难看出,美国、加拿大以及不少欧洲发达国家的指南中至今尚未放弃细胞学筛查作为初筛的手段。究其原因,是由于指南的制定是根据国情、平衡了各种筛查策略优缺点后得出的最佳方案。以美国为例,细胞学筛查系统相当完善:包括专业人员培训、诊断标准评估以及定时定点质控等。从学术型医学中心到社区医院的诊断都具有相当高的一致性和准确性。此外,对细胞病理学专家均有非常严格的资质评估,并且通过限定细胞病理学家的每日阅片量(平均约70~80例病例),以减少人为误差,保证诊断报告的质量。更重要的是,每名细胞学家都配有1~2名训练有素的细胞学技师来保证制片质量和镜下初筛,使细胞学家的诊断更有效。在细胞学筛查严格规范且质量有保证的情况下,全面转为hrHPV筛查尚需过渡。


3  细胞学检测在中国宫颈癌筛查中的作用


任何指南的制定都需匹配各自的国情,目前中国仍以细胞学(包括传统巴氏涂片)作为宫颈癌主要筛查手段,但总体筛查水平不满意,究其原因,并非由于细胞学检查技术的客观缺陷,主要是由于国内细胞病理学医师及辅助技术人员稀缺。尽管宫颈癌筛查已开展几十年,一些单位由于历史原因仍将细胞学筛查的判读划分在检验科或妇科,病理科也普遍存在“重组织学检查、轻细胞学检查”的现象;专业人员培训缺乏规范严格的考核和监管制度,也无诊断评估和质控系统。人员培训是提高细胞学筛查质量的关键,虽然国内很多细胞学家包括病理学专家都已意识到这些问题,正试图努力提高中国宫颈细胞学诊断的水平,但因现实的差距,这些良好的愿望在短期内几乎无法实现,因为按照欧美国家的经验,一名合格的细胞学家成长周期约10年。所以中国宫颈癌筛查迫切需要兼具高敏感、高通量,且客观、易于大规模实施的筛查方案来弥补或逐渐取代以细胞学检查为主的筛查方法,才可能使广大中国妇女的宫颈癌筛查效果在短期内接近或者达到欧美国家的水平。在近年的中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会(CSCCP)会议上,郎景和院士反复提出“精确筛查,风险分层”的宫颈癌筛查模式,强调了hrHPV分型筛查的重要性。

在第二届CSCCP会议上,专家团就“在中国宫颈癌筛查到底要不要放弃细胞学”这一议题展开激烈辩论,旨在探寻适合中国国情的宫颈癌筛查策略。魏丽惠教授最后为辩论做出总结:中国宫颈癌筛查适合走多元化之路。然而具体如何选择多元化之路尚无明确结论。那么,在已明确hrHPV优于细胞学筛查效能,且欧美国家正逐步转变筛查模式的背景下,中国如何改变以往细胞学为基础的筛查模式?这确实是我国卫生行政部门和相关临床和科研领域的专家亟待认真思考的问题。


4  中国宫颈癌筛查任重道远 


基于中国的国情及宫颈癌筛查现状:宫颈癌总体发病率持续升高、地域广阔、医疗水平和资源极其不平衡、筛查方法及有效性参差不齐,笔者认为中国宫颈癌筛查应考虑如下6点:(1)无论是细胞学还是hrHPV检测,只要是质量有保证的、有效的,都可以采用。这种有效性是建立在全国范围内的细胞学检测系统标准和经过临床大样本验证的hrHPV筛查方法基础之上。细胞学筛查从方法学上看,本身并没有问题,随着细胞学自动阅片机问世,如果自动阅片被证实读片是可靠的且费用是合理的,采用该种先进的仪器也不失为一种筛查方法。(2)根据目前中国国情,经济发展不平衡,绝大多数地区不适合采用HPV联合细胞学的方法作为筛查方法,主要由于这种联合筛查方法与单用HPV筛查相比,特异度及灵敏度均无显著优势,且性价比不佳(non cost-effective);对于具备合格的细胞学检测能力的单位,仍可考虑将细胞学诊断作为宫颈癌初筛的手段之一或作为HPV阳性的分流;但当细胞学检测质量不能得到有效保证时,建议放弃细胞学初筛,采用经临床验证有效的hrHPV检测方法进行初筛。至于对细胞学诊断能力的鉴定,应该由行业学会的专家来进行。(3)与细胞学相比,HPV检测更容易做好质量控制,因此推广以hrHPV为基础的宫颈癌筛查比培养大批合格的细胞学家更为现实。(4)鉴定研发双染法及其他客观指标用于hrHPV筛查的分流。(5)多元化筛查方法应以各省市根据本地区的特殊性作出相应的具体的指导方案,而不是一个“指南”。(6)从国家层面来看,只需有专业协会提出指导性意见并建立强有力的质量监管系统即可。


总之,中国宫颈癌有效筛查方法的建立已刻不容缓,希望笔者之拙见能为中国宫颈癌筛查方案的优化提供建议。路漫漫其修远兮,中国妇科同仁齐力求索适合中国国情的宫颈癌筛查策略迫在眉睫。(参考文献略)


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