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编者按：2025年4月24日至26日，第十一届子宫内膜异位症与子宫疾病学会（SEUD）年度大会在捷克共和国首都布拉格举行。全球1000多位对子宫内膜异位症（内异症）及子宫疾病感兴趣的医生和研究人员汇聚在此，就该领域的前沿进展、创新技术等热点话题展开深入交流。为帮助国内医生了解大会精粹内容，妇产科在线联合雅培（Abbott）邀请到多位参会专家，为大家深度解读SEUD 2025大会的一些最新理念及学术进展。本期，我们邀请到山东省立医院袁明教授、王国云教授，为大家分享补体系统与内异症发病机制方面的新进展。
袁明教授专访
妇产科在线：首先请您和大家介绍免疫系统的异常反应参与内异症发病机制的研究进展。
袁明教授：近年来有学者提出，内异症是炎症性疾病，甚至与系统性免疫疾病存在相关性，可见免疫系统异常在内异症发生和发展过程中发挥重要作用。
研究者们通过流式细胞术、免疫组化和Elisa等传统技术，已经发现巨噬细胞、T细胞和肥大细胞等免疫细胞在内异症患者及动物模型中存在数量和功能的异常。以巨噬细胞为例，内异症局灶微环境中巨噬细胞的数量增加，且呈现吞噬能力下降和细胞异常极化的现象。
但是，基于传统整体类型研究方法，仍存在不同研究报道结论不一致的情况，比如巨噬细胞在内异症中的部分M1和M2型极化指标均存在升高现象，此类现象是因为单个巨噬细胞表现出双向功能极化，还是内异症环境中巨噬细胞整体由M1和M2两类巨噬细胞构成？多维度单细胞检测方法学为解释以上难题提供了很好的解决方案。本团队于2017年针对巨噬细胞在内异症中的双向极化问题，设计流式细胞术检测方案，发现不同起源的腹腔巨噬细胞极化方向不同，原驻型巨噬细胞倾向于极化为M1，而单核细胞来源巨噬细胞倾向于极化为M2。
以上均提示，对于细胞亚群乃至单细胞层面的准确定义是内异症免疫研究的前沿和亟需深入探究的科学问题，这不仅适用于功能可塑性极强的巨噬细胞，也适用于T细胞等免疫细胞，在充分认知免疫细胞功能表型的基础上，深入其与异位子宫内膜细胞相互作用研究，明确相互作用机制是未来的重要研究方向。这也是本课题组近年来的主要研究内容。
妇产科在线：在SEUD 2025年会上，针对补体系统与内异症，您报告了来自单细胞转录组学的结果。请您和大家分享您的这项研究成果。
袁明教授：内异症的发病机制尚未完全明确。近期研究表明，内异症患者的腹腔液、外周血和异位组织中存在补体激活异常，提示补体系统紊乱可能发挥关键作用。目前，补体系统在内异症患者全身循环和局部病灶中的精确组成和活性仍不明确。补体系统由50多种可溶性或膜结合糖蛋白组成，通过多层级蛋白质相互作用激活酶复合物，并产生生物活性片段，通过与补体受体结合引发多种细胞反应。然而，补体系统在内异症中起核心作用的具体成分及其潜在作用机制仍不明确。
补体C3作为补体系统的重要成分，在内异症中也表现出异常表达。C3的裂解产物可诱导巨噬细胞等免疫细胞产生炎症介质，从而引发炎症和疼痛。已有研究表明，C3的裂解产物C3a在肿瘤中具有免疫抑制和促肿瘤作用。然而，其在内异症进展中的深入机制研究仍较为缺乏。
在王国云教授的带领下，本团队旨在探讨补体系统在内异症全身和局部微环境中的表达，鉴定起主要作用的补体成分，明确其来源和靶细胞，并揭示其作用机制。通过单细胞转录组分辨率对异位病灶进行表征，并与配对的在位子宫内膜及对照子宫内膜进行比较，以探索内异症微环境中的异常，尤其是补体的异常改变。结果发现，异位子宫内膜细胞中C3表达显著上调，通过流式细胞术、免疫印迹、免疫荧光等在临床标本和小鼠模型中进一步验证了该研究结果。
此外，研究发现，在内异症患者中，异位病灶中C3aR的表达显著高于在位子宫内膜。在异位组织中，C3aR主要表达于巨噬细胞。通过单细胞测序细胞间通讯分析，筛选补体系统发挥调控作用的细胞网络。同时，进行体外实验验证C3a-C3aR轴扰动对内异症小鼠模型免疫微环境的影响，重点关注巨噬细胞和CD8+ T淋巴细胞的功能调控，发现C3a刺激诱导巨噬细胞的免疫抑制状态，并影响CD8+T功能。简言之，该研究发现子宫内膜异位症伴随局部补体失调。异位子宫内膜细胞异常分泌C3，通过C3a-C3aR轴介导依赖C3aR的疾病进展和免疫抑制。
综上，本团队对内异症的发病机制开展了单细胞转录组学研究，深入数据分析，初步发现补体系统在内异症中可能发挥重要作用。
王国云教授专访
妇产科在线：贵院袁明教授在本届SEUD年会上报告了补体系统在内异症发病机制中的作用，受到与会者的广泛关注。请您为大家概括总结这一研究成果的重要临床价值。
王国云教授：我们知道，从发现内异症到现在已经过去了160多年的时间。对于内异症的发病机制，一直以来有各种各种的假说，但这些假说都只能部分解释为什么会发生内异症。事实上，假说越多，越证明它的发病机制是不确切的。内异症是复发率非常高的一种疾病，现在无论是药物治疗还是手术治疗，只起到缓解症状的作用。如果不针对病因予以治疗，现有的药物治疗暂时缓解症状，需要长期用药。如果停药，患者的症状和体征可能会复发。如果对患者进行手术，手术后不继续管理，患者的症状和体征也可能复发。因此，对内异症病因及机制的探讨，对未来探索药物治疗的方向或筛选新的药物靶点，有非常重要的意义。
本团队一直在从事内异症的基础机制研究，虽然内异症的病因和发病机制不清楚，但它确实是一种免疫性疾病。临床数据表明，很多内异症患者存在免疫系统的异常，如系统性红斑狼疮、慢性肾病或其他免疫系统疾病患者，其发生内异症的机率明显升高。本人一直从事巨噬细胞的研究，袁明教授主要从事巨噬细胞的研究，团队也在开展中性粒细胞的相关研究。团队发现，内异症患者中的中性粒细胞发生了急性、比例及功能的一系列变化。
补体系统是人体免疫系统非常重要的组成部分。临床研究发现，内异症患者的补体表达、补体受体的表达存在异常。这提示补体系统在内异症的发生中有非常重要的作用，开展补体相关的研究也有助于将来筛选新的治疗靶点。因为阻断补体或筛选新的治疗靶点，相对来说是比较方便的。
妇产科在线：贵团队为什么会选择发病机制方面的研究，并且选择免疫系统这样的方向？
王国云教授：在郎景和院士和冷金花教授的带领下，我国内异症的基础和临床研究与国际上基本是差不多的水平，我国几个较大的内异症中心每年都有大量的前沿研究论文发表。近年来内异症的发病率呈逐年上升的趋势，并且发病的年龄越来越年轻化。此外，现代女性结婚和生育的年龄都处于延迟的状态，因此，对内异症患者的治疗和规范化管理，需要医生做得更好，或者需要更有效的治疗方法对其进行干预。
内异症在临床上面临着很多问题，如延迟诊断的问题、长期管理的问题，尤其是内异症治疗方法的局限性，是阻碍内异症治疗非常重要的方面。无论药物治疗还是手术治疗，都存在局限性，它们暂时性地控制或缓解相关的症状，不是对因的治疗。因此，对内异症发病机制的研究，是将来探索治疗方向的根本和基础。这也是为什么我国几个较大的内异症中心都在进行研究机制的研究。
在我国生育率低下的大背景下，国家对女性生育力的保护、对女性的生殖健康也越来越关注。所以，对于内异症的基础研究，大家也越来越重视。事实上，只有知道了它的确切发生机制，我们才能找到最有效的治疗手段，这也是本团队研究内异症发病机制的初衷和出发点。
妇产科在线：请您和大家分享开展科研工作的感受和体会。
王国云教授：我一直从事内异症的相关基础和临床研究，2008年去澳大利亚悉尼大学作访问学者，从那时开始就一直从事内异症发病机制的研究。本中心在内异症发病机制研究方面做出了一些突破。一方面，本人在国际上最先发表了内异症尤其是深部内异症疼痛的可能机制，当时发现深部内异症有新生的神经纤维，而且这种新生神经纤维的密度远远高于卵巢型或腹膜型内异症。这也在一定程度上解释了为什么深部内异症患者的疼痛症状更加严重，因为她有神经纤维的新生，而且新生神经纤维的密度有明显的升高。
当然，内异症患者疼痛的机制，除了有这种新生的神经纤维，还有刺激因子在发挥作用。因此，团队又研究了有哪些刺激因子升高。在内异症的新生神经和血管的生成过程中，巨噬细胞发挥很重要的作用。巨噬细胞极化状态及分泌功能的改变，会影响体内的免疫状态，导致新生神经纤维的增加和血管生成的增加。随着研究的深入，团队发现不仅仅是巨噬细胞发生改变，同时中性粒细胞、补体系统等很多免疫系统都发生了改变。因此，对于内异症，个人更认为它是一种免疫系统失调的疾病。对内异症患者免疫力的解析或者免疫状态的研究，将来会在内异症的治疗方面有新的突破，期待有更多的研究成果。
本中心的研究团队阵容是非常强大的。除了这些基础研究以外，团队也开展了很多临床相关的研究，包括内异症药物治疗的最优选择、药物治疗的个体化选择等。像微生态与内异症及子宫腺肌病的相关性，也做了很多研究，发现无论是阴道微生态还是肠道微生态的变化，确实与内异症的的症状有相关性。当然，这种微生态状态的变化可能也与免疫系统的改变有一定的相关性，或者是微生态状态的改变导致了体内免疫系统的异常。因此，现在微生态也是本中心的一大研究方向。临床方面，团队也做了GnRH-a治疗时间点的选择；对有生育要求的子宫腺肌病患者，我们牵头开展了地屈孕酮维持治疗的多中心临床研究。
我一直对基础研究比较感兴趣，在博士毕业以后感到基础研究对医学的发展非常非常重要，因此选择了跨学科的博士后专业，在山东大学生命科学院做发育生物学研究。在博士后期间，做了一些干细胞以及妇科疾病发病机制的相关研究，尤其是细胞生物学、生物化学等基础知识，为以后从事内异症发病机制的研究打下了非常好的基础。后来在悉尼大学作访问学者，和导师一起对内异症的发病机制和疼痛机制进行了详细的系统研究。
这些年我一直深耕内异症的发病机制和临床研究，主要是出于热爱，同时也希望为内异症的治疗找到新的方向或新的靶点。本团队是非常强大的，尤其是很多年轻医生，在内异症的基础研究方面做得非常不错，像巨噬细胞、中性粒细胞、补体系统、内异症恶变中蛋白空间测序等，期待能对内异症的基础机制研究，在原创或创新方面贡献中国思路。
专家简介
袁明教授
山东省立医院妇科副研究员，博士研究生导师
王国云教授子宫内膜异位症团队成员
擅长子宫内膜异位症、妇科恶性肿瘤和妇科常见疾病的诊疗，聚焦于子宫内膜异位症的发病机制研究，参与制定《山东省子宫内膜异位症立体化诊疗方案》和《子宫内膜异位症立体化管理（山东体系）》口袋书。代表成果发表在妇产科领域TOP杂志《Human Reproduction》，主持1项国家重点研发计划课题（300万元）、1项国基金青年项目和1项山东省自然科学基金面上项目，学术成果获山东省自然科学奖二等奖1项（2/5）。具有较好的学术影响力，担任多个国家级和省级协会成员；有丰富的团队和平台管理经验，作为核心成员参与妇科高强度超声治疗系统诊疗体系建设和山东省重点实验室建设。
协会任职：
山东省医师协会妇科微创医师分会 秘书
山东省医师协会妇产科分会子宫内膜异位症与慢性盆腔痛协会 秘书；
中国民族卫生协会女性健康与生殖疾病管理分会，委员兼秘书；
中国医师协会微无创医学专业委员会第三届委员会青年工作组组员
山东省卫生保健协会子宫内膜异位症和子宫疾病专家委员会 秘书兼委员；
山东省中西医结合学会慢性盆腔痛专业委员会，副主任委员。
学术获奖：
山东省科学技术二等奖（自然科学类）：子宫内膜异位症相关疼痛机制的研究，2021年，2/5.
基金情况：
1、国家重点研发计划课题，2023YFC2705405，微生态靶向疗法的效应评估及临床转化研究2023-2026，300万元，主持；
2、国家自然科学基金青年项目，81901458，CD47/SIRPα通路阻断联合视黄酸治疗子宫内膜异位症的分子机制研究，2020-2022，21万元，主持（已结题）；
3、山东省自然科学基金面上项目， ZR2023MH177，TREM2+巨噬细胞在子宫内膜异位症中的作用及机制研究，2023-2026，10万元，主持。
王国云 教授
山东省立医院妇科主任
主任医师，博士研究生导师，泰山学者特聘专家
中国医师协会微无创分会常委
中国医药教育协会妇科专委会常委
山东省医学会妇产科分会副主委
山东省医师协会妇产科医师分会副主委
山东省医师协会妇科微创医师分会主委
山东省医师协会妇产科医师分会子宫内膜异位症学组组长
山东省医师协会子宫内膜异位症培训基地主任
《山东大学学报（自然科学版）》、《现代妇产科进展》的编委，主要致力于子宫内膜异位症和子宫腺肌病的临床及基础研究，现主持国家重点研发计划子课题1项，国家自然科学基金面上项目6项，山东省自然科学基金重大基础研究项目1项，获得山东省自然科学二等奖1项及山东省科技进步三等奖1项，省部级课题9项，发表学术论文60余篇，SCI收录40余篇。
