乳酸菌尤其是益生菌对人体健康有着诸多有益的作用。二型糖尿病作为我们面临的一大慢性疾病问题，几十年以来对它的致病原因以及预防治疗方法的探索一直进度缓慢。最近几年大规模的人体临床研究已经证明肠道菌群改变与糖尿病密切相关。益生菌作为调节肠道菌群的有效手段，势必在二型糖尿病的血糖调节中发挥重要作用。

目前对二型糖尿病预防治疗公认的经验是饮食优化和体育锻炼。这两者都与肠道菌群有关。首先，饮食直接通过消化道影响肠道菌群。最典型的就是“一方水土养一方人”，不同的地域饮食习惯不同，其肠道菌群结构也不同；如果旅行到另一地域，肠道菌群也会随之发生变化[1]。其次，爱尔兰的一项科学研究表明运动可以丰富肠道菌群，运动员比普通人拥有更为丰富的肠道微生物[2]。因此改善肠道菌群成了预防改善糖尿病的首要任务。益生菌的第一位作用就是可以调节肠道菌群的比例，减少肠道有害菌的数量以及它们有毒代谢物的产生。但是益生菌具体怎样可以调节血糖水平，需要找到相关机制。

肥胖引起的代谢综合征是二型糖尿病的前期阶段。长期高能量食物的摄入会使得脂肪发生累积，血糖浓度高位运转。作为主要的降糖激素，胰岛素不断由胰岛分泌出来。血液中胰岛素的持续升高造成胰岛素抵抗，长期的胰岛高负荷分泌胰岛素必然导致功能破坏，造成糖尿病。在这一致病过程中存在多种假说。

首先需要介绍的是慢性炎症学说。高脂膳食会引起肠道菌群结构的改变，其中很重要的一类细菌革兰氏阴性菌数量明显增多。他们这些细菌的外壳含有一种成分LPS（也被称为内毒素）会诱导机体产生炎症[3]。由于这种炎症的产生需要很长的周期，而且不易被察觉，所以称为“低度慢性炎症”。长期的炎症会使得胰岛细胞结构发生破损，最终诱发糖尿病。这个长期过程导致二型糖尿病常常在中年以后发病。以往研究发现，益生菌L. casei Zhang可以让中年人肠道菌群年轻化，即他们的肠道菌群结构与年轻人的肠道菌群结构相接近[4]。这样就减少了LPS产生菌的增加以及后期LPS的释放吸收。另一项研究表明， 益生菌L. casei Zhang通过对肠道菌群的调节可以预防体内内毒素水平的升高，进而降低高血糖致病风险[5]。

从肠道菌群到慢性炎症有很多具体的过程还没有研究清楚。人们总是在全身系统炎症发生后才开始重视糖尿病的预防。这是一个极大的误区，当机体肥胖到系统炎症阶段后已经为时较晚，这时逆转的难度大大增加。所以及早地对肥胖展开行动十分必要，肠道菌群是肥胖发病过程中最为敏感的标记物。肥胖的不同阶段拥有不同的肠道菌群谱。多项研究表明，短期的膳食干预就可以改变肠道菌群结构，如连续5天的动物性膳食就能把肠道菌群的优势菌彻底换过，已经对肥胖产生预警[6]。我们的动物研究发现，两周的高脂高糖膳食大鼠就已经表现出糖尿病的风险。如果这两周同时服用一定量的益生菌L. casei Zhang，就可以把这种与糖尿病密切相关的风险消除在萌芽状态[5]。

如何定义这种萌芽状态呢？我们的研究引入了新的标记物--组织氯离子水平。以往大多数研究集中于血脂、血糖和血压这几个重要的标记，炎症方面主要是C反应肽水平。组织氯离子水平可以反映在炎症前的亚健康状态。研究表明，两周的高脂高糖膳食足可以改变肠道菌群的结构并使得组织氯离子发生丢失。这时我们会观察到尿液氯离子的大量增加。我们人体中存在一个胆酸与氯离子交换系统，高能量食物受到一些腐败菌的青睐，这样会改变肠道菌群结构，这些菌将胆汁酸分解为可吸收的次级胆汁酸，这些胆汁酸不停地交换出组织中的氯离子，使其排出体外[5]。益生菌L. casei Zhang可以直接促进腐败菌的减少和胆汁酸的排出，胆汁酸排出还可以交换肠道内容物中的氯离子，使得组织氯离子不但不丢失，还会得到增加。组织氯离子水平作为标记的意义在哪呢？它可以反映慢性炎症是否就要来临。氯离子水平直接影响几个氯离子依赖蛋白的表达，它们会促发炎症的信号（如ClC-3--NF-κB）[7]。

图一 益生菌对二型糖尿病血糖的调节机制

 

其次，一些激素会影响肥胖型糖尿病的进程。脂联素和骨钙素是近年来人们研究的热点。脂联素的减肥作用已经引起广泛关注，而它还被认为可以增加胰岛素的功能。日本的一项临床研究发现益生菌可以增加肥胖人群的脂联素水平[8]。而我们的研究也发现，益生菌L. casei Zhang增加了肝脏脂联素受体2的表达，这样可以结合更多的脂联素发挥改善血糖耐量的功能[9]。

对糖尿病人和肥胖病人的研究发现，内脏脂肪与骨钙素存在极为显著的关联性[10]。人如果一发生肥胖，个体血液中的骨钙素就开始降低。而且骨钙素水平随着年龄的增加在不断降低。我们研究发现，骨钙素水平和肠道中的脆弱拟杆菌数量密切关联。这是因为肠道中脆弱拟杆菌是主要产生维生素K2 的细菌种类，而维生素K2是合成骨钙素不可或缺的辅因子。摄入益生菌L. casei Zhang可以增加肠道中脆弱拟杆菌的数量和骨钙素水平，并且有助于降低口服糖耐量水平[9]。

还有益生菌可以直接减少肠道对含糖食物的吸收。益生菌L. casei Zhang可以预防一种肠道激素GLP-2的分泌增加[9]。这种激素的分泌与肠道通透性密切相关，可以控制糖分子在肠道上的转运。

此外，益生菌对二型糖尿病的并发症有着附加的预防作用。糖尿病后期会产生多种严重的并发症，并发症才是糖尿病致死的主要原因。研究已证实组织氯离子的不断丢失是二型糖尿病并发症的一个危险因素。很多氯离子相关蛋白都参与了并发症的诱导过程。益生菌L. casei Zhang对组织氯离子的调节可以预防多种并发症的产生和影响进程[5]。

高血压和老年痴呆症是糖尿病常见的两种不同的并发症。大家都知道高盐膳食被认为是后天高血压的罪魁祸首。食盐学名氯化钠，钠分子才是诱发高血压的主要因子，而氯分子对高血压存在一定保护作用。流行病学表明氯离子过低会增加20%的高血压风险[11]。其实高血压和老年痴呆症存在千丝万缕的联系，都受到一种氯离子依赖蛋白GABAα1受体的影响。这个受体在肾脏会影响肾素系统，直接控制影响血压的交感神经；而它在大脑海马记忆区的表达则对认知记忆产生影响。所以L. casei Zhang对肾脏和大脑中氯离子水平的调节会影响高血压和老年痴呆症两个并发症的发病进程。

酸尿液的一种不为人们熟知的并发症。高脂肪膳食就是酸性食物膳食的典型，它会逐渐影响机体变“酸”。而蔬菜谷物等碱性食物可以逆转这种酸化过程。糖尿病人尿液变酸是很可怕的事情，这种电解质紊乱会诱发多种疾病，甚至增加患者的痛苦。人体内还存在一个氯离子-碳酸氢根离子交换系统，高能量饮食导致氯离子的减少会使得呈现碱性的碳酸氢根离子交换不出来，最终机体变酸。L. casei Zhang完全可以逆转上述过程，保证机体有足够的氯离子与铵离子发生交换，保持组织酸碱平衡[5]。

图二 益生菌可能对二型糖尿病并发症产生有益作用

 

糖尿病足是糖尿病后期致残的主要并发症，主要原因是在足部易发生严重感染，不得不切除感染化脓组织。科学家通过对二型糖尿病足部组织皮肤取样比较发现，患病后足部皮肤会存在更多的金黄色葡萄球菌---一种产生毒素使伤口化脓的感染细菌[12]。我们学说提出皮肤中存在更多的氯离子会增加局部免疫，抵抗致病菌的侵袭，降低致病菌的感染率。L. casei Zhang摄入对氯离子的增加可能会降低机体皮肤感染性致病菌的侵袭。

总之，益生菌作为肠道菌群的有效调节方式之一，越来越多的研究表明它可以调节血糖水平。L. casei Zhang不仅可以保持组织氯离子水平和降低高血糖的发生，而且还可以改善高血糖紊乱以及引起的多种并发症进程。未来与糖尿病对抗之路还很漫长，需要更多的研究准确揭示糖尿病的致病机理。而我们选择益生菌这种健康的生活方式可以为糖尿病的防治产生积极的作用。

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