【编者按】卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌。卵巢恶性肿瘤中以上皮癌最多见，其次是恶性生殖细胞肿瘤。其发现晚、复发率高、铂耐药后无有效治疗手段等问题一直困扰临床医生和患者多年。化疗在卵巢癌治疗中起到极为关键的作用，除了极少数早期患者可以不用化疗外，其余均需术后化疗。本文中，解放军总医院叶明侠主任就卵巢癌的化疗及综合治疗进行了介绍。


一、化疗原则

 

卵巢癌的化疗遵循八大原则：（1）鼓励患者参与诊断和治疗临床试验。（2）在任何初始治疗之前必须由妇科肿瘤专家评估，决定是否能进行初次肿瘤细胞减灭术（PDS）或者间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）。（3）有生育需求的患者需要转诊至合适的生殖专家处。（4）开始化疗前确保患者的一般状态和器官功能可耐受化疗。（5）告知患者有多重化疗方案和途径可以选择。（6）任何化疗药物均有毒性和过敏可能，应密切观察，及时处理并发症，及时调整化疗方案及剂量。（7）多线化疗药物的毒性和过敏反应发生率更高。（8）推荐所有复发或未控患者进行肿瘤分子检测。

 

二、化疗指征

 

浆液性癌/子宫内膜样癌  （1）Ⅰ期浆液性癌：低级别ⅠA或ⅠB可观察，ⅠC可选择观察或化疗或内分泌治疗；高级别所有患者均需化疗。（2）Ⅰ期子宫内膜样癌：ⅠA、ⅠB，G1观察，ⅠA、ⅠB，G2观察或化疗，ⅠA、ⅠB，G3化疗，ⅠC化疗。（3）Ⅱ～Ⅳ期：低级别浆液性癌或G1子宫内膜样癌，化疗后观察或维持内分泌治疗或内分泌治疗；高级别浆液性癌或G2～3子宫内膜样癌需要化疗。

癌肉瘤  所有患者均需化疗。

透明细胞癌  所有患者均需化疗。

黏液腺癌  ⅠA、ⅠB观察，ⅠC观察或化疗，Ⅱ～Ⅳ期化疗。

交界性肿瘤  有浸润种植可随访或按低级别浆液性癌处理。

恶性性索间质肿瘤  Ⅰ期低危（ⅠA或ⅠB分化好）可观察，Ⅰ期高危（ⅠC，分化差）或中危（有异源成分）可观察或化疗，Ⅱ～Ⅳ期化疗或对局限性病灶放疗。

生殖细胞肿瘤  （1）无性细胞瘤：Ⅰ期观察，Ⅱ～Ⅳ期化疗。（2）未成熟畸胎瘤：Ⅰ期G1观察，Ⅰ期G2～3、Ⅱ～Ⅳ期化疗。（3）胚胎性肿瘤、卵黄囊瘤化疗效果好，应化疗。

 

三、化疗方案

 

1.常规化疗

卵巢的子宫内膜样癌或浆液性癌  （1）Ⅰ期：①紫杉醇175 mg/m2静脉滴注＞3 h，卡铂AUC5～6静脉滴注＞1 h，每3周1次，持续3～6疗程。此方案为首选。②脂质体多柔比星30 mg/m2+卡铂AUC5静脉滴注＞1 h，每4周1次，持续3～6疗程。③多西他赛60～75 mg/m2+卡铂AUC5～6静脉滴注＞1 h，每3周1次，持续3～6疗程。这三种方案是经典的化疗方案。（2）Ⅱ～Ⅳ期：①腹腔化疗静脉方案：第1天，紫杉醇135 mg/m2持续静脉滴注＞3 h或＞24 h；第2天，顺铂75～100 mg/m2腹腔化疗；第8天，紫杉醇60 mg/m2腹腔化疗，3周1次，持续6疗程。②静脉化疗：a.Ⅰ期推荐的三个方案；b.剂量密集型：紫杉醇80 mg/m2静脉滴注＞1 h，第1、8、15天各1次，卡铂AUC6静脉滴注＞1 h，每2周1次，持续6疗程；c.ICON-7和GOG-218推荐方案：在TC基础上加贝伐珠单抗。（2）对于＞70岁或有合并症者的化疗方案：①卡铂单药AUC5, 每3周一次；②紫杉醇135 mg/m2+卡铂AUC5，每3周1次；③紫杉醇60 mg/m2+卡铂AUC2，每周1次，共18次。

癌肉瘤  可应用前述方案、卡铂/异环磷酰胺、顺铂/异环磷酰胺、紫杉醇/异环磷酰胺。

透明细胞癌  可应用前述方案。

黏液性癌  可应用前述方案、氟尿嘧啶/四氢叶酸/奥沙利铂、卡倍他滨/奥沙利铂、选择性加用贝伐单抗。

交界性上皮肿瘤和G1浆液性/内膜样癌  可应用前述方案、内分泌治疗-芳香化酶抑制剂（如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）醋酸亮丙瑞林、他莫昔芬。

恶性生殖细胞肿瘤  优选方案为BEP（博来霉素、依托泊苷、顺铂），其次为依托泊苷/卡铂。

恶性性索间质肿瘤  可应用BEP、紫杉醇/卡铂。

 

2.新辅助化疗

新辅助化疗对于肿瘤较大、无法达到满意减瘤或者手术风险较大的Ⅲ～Ⅳ期患者可考虑进行新辅助化疗（1类证据），然后行间歇性减瘤术。化疗前必须有明确的病理诊断结果（可通过细针抽吸、活检或腹水穿刺获得）。

 

面对新辅助化疗目前的争议，指南中建议：（1）在评估是否行新辅助化疗时，需考虑原发肿瘤的组织学类型和对化疗的初始反应。（2）以上推荐用于Ⅱ～Ⅳ期的任何静脉化疗方案均可用于IDS前的新辅助化疗。（3）在IDS前使用含贝伐珠单抗的方案需慎重，因为可能会影响手术后切口的愈合；如果使用了贝伐珠单抗，至少在IDS前6周停药。（4）总疗程数至少6疗程，IDS后至少3疗程。（5）新辅助化疗和IDS后使用腹腔化疗的数据有限。

 

3.化疗途径和疗程数的选择

（1）Ⅰ期患者推荐静脉化疗，3～6个疗程，有医生推荐浆液性癌用至6疗程。（2）腹腔化疗适用于满意减瘤术、残留肿瘤最大径≤1 cm的Ⅲ期患者额（1类推荐）。Ⅱ期患者也可以采用腹腔化疗，但不推荐腹腔化疗用于Ⅰ期和Ⅳ期患者。（3）新辅助化疗在第四次化疗前要评估能否行肿瘤细胞减灭术。

（4）静脉化疗首选方案为紫杉醇+卡铂。化疗后易发生神经毒性的患者（如糖尿病患者），可考虑选择多西他赛+卡铂方案。

 

四、复发癌的化疗

 

1. 初始治疗后复发的治疗

（1）行肿瘤分子检测，检测项目至少包括：BRCA1/2，同源重组通路基因、微卫星不稳定性或DNA错配修复。（2）原来从未接受过化疗者，应作为新诊断病例处理，进行必要的影像学检查和减瘤术，然后根据前文中推荐的方案进行再次化疗。（3）既往用过化疗的临床复发患者，按持续性和复发病例治疗。（4）他莫昔芬、其他激素类药物或其他的复发治疗方式都可作为可接受的治疗方式（2B类证据）。（5）既往接受过化疗的持续CA125升高者可以立即可是治疗，也可以参与临床试验或推迟至出现临床复发再治疗。（6）复发患者的再次化疗疗程数根据病情变化而定。

 

2.持续性疾病和复发的治疗

难治性或铂耐药复发  建议患者参加临床试验或支持治疗或按复发治疗，首选非铂类单药化疗。

铂敏感复发  建议再次减瘤术后参加临床试验或以铂为基础的联合化疗，化疗后继续参加临床试验或部分或完全环节者，既往用过贝伐珠单抗者继续贝伐珠单抗维持治疗，或考虑尼拉帕尼或奥拉帕尼或雷卡帕尼维持治疗或观察。

 

五、靶向治疗

 

靶向治疗是目前的研究热点，既可针对复发和晚期转移肿瘤，也是化疗后的维持治疗。抗血管生成药物、PARP抑制剂和PD-1或PD-L1阻断剂是目前可以用于妇科肿瘤临床的三大类靶向治疗药物。

 

抗血管生成药物  贝伐珠单抗已被推荐用于临床癌症一线化疗后的维持治疗，也可联合化疗药物用于复发患者的治疗，以及铂敏感复发二线化疗后缓解后的维持治疗。新型口服抗血管生成药帕唑帕尼也被推荐用于复发患者的治疗和维持治疗中。专家组认为贝伐珠单抗是复发患者的首选，铂敏感或铂耐药均有效，单药反应率为20%，它可能导致高血压、动脉血栓形成和肠穿孔，禁用于有胃肠穿孔高风险的患者。如果复发患者对化疗+贝伐珠单抗有反应，停化疗后可以继续使用贝伐珠单抗作为维持治疗直到疾病进展或无法耐受其毒性。

 

PARP抑制剂  （1）奥拉帕尼：接受≥二线化疗的卵巢癌患者的维持治疗。（2）雷卡帕尼：铂敏感或铂耐药复发、已接受≥二线化疗，并有BRCA突变的患者。（更适合铂耐药的患者）（3）尼拉帕尼：接受≥二线以铂为基础化疗达到完全或部分环节的铂敏感复发者的维持治疗。

 

PD-1或PD-L1阻滞剂  帕姆单抗可用于复发转移卵巢癌患者，通过激活T细胞活性起到杀灭肿瘤细胞的效果，属于肿瘤免疫治疗。

 

Ps：随着SOLO-1结果的出现，奥拉帕尼对于一线治疗后BRCA突变的患者的维持治疗获得非常好的效果，可能会在新的指南中作为卵巢癌BRCA突变患者一线治疗后的维持治疗。


卵巢癌化疗


【专家简介】叶明侠，解放军总医院妇产科副主任医师，博士。长期致力于妇产科临床实践，熟练掌握妇产科良恶性肿瘤治疗原则，独立完成经机器、腹腔镜、宫腔镜、经阴及经腹等妇科良、恶性肿瘤手术，手术思路清晰，手术技巧娴熟。在妇科良、恶性肿瘤微创治疗方面有丰富经验，对腹腔镜、机器人手术中及术后并发症预防和处理方面有持续研究。主持国家自然科学基金青年基金一项，解放军总医院临床扶持基金一项。多次在手术视频比赛中获奖。目前任中国医师协会妇产科医师分会青年委员会 委员，中国老年医学学会妇科分会青年委员会 副主任委员，北京市医学会妇科肿瘤青年委员会 副主任委员，北京医师协会妇产科专科医师分会青年委员会委员。