朱启英教授:产科VTE的风险评估与管理

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2019-1-10 阅读

随着产科界临床技能培训及危重症救治培训的日益增多,医者对出血、高血压、羊水栓塞等情况也越来越熟悉。近几年来,产科VTE在外科系统中的关注度日趋上升。新疆医科大学第一临床医学院朱启英教授在本文中主要从VTE概述、产后VTE的风险因素与预防、诊断与治疗三个大方面进行了讲解。


一、VTE概述


1、VTE的定义及流行病学

静脉血栓栓塞症(VTE)是由于血液在静脉内异常凝结形成血块或血栓并堵塞血管时所产生的疾病。临床表现为深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)。目前,产科VTE日益被重视,国外数据显示其发生率为0.05%-0.20%,约为同年龄非妊娠妇女的4-5倍,我国产科VTE发生率与国外相似。


2、血栓栓塞是孕产妇死亡的重要原因

新西兰1993~2005年236例产妇死亡原因的统计结果显示,44例因血栓栓塞死亡,占总死亡人数的18.6%。


3、好发部位:孕产妇VTE多发生于左下肢

约有90%的妊娠期VTE发生于左下肢,且多为近端DVT。由于妊娠子宫和右髂总动脉压迫左髂总静脉,迫使左下肢静脉的回流受到影响,从而导致血液淤滞,回流缓慢。


4、高发时期:产褥期为产妇VTE高发时期

妊娠期VTE发生率:早孕期为10.1%,中孕期为10.4%,晚孕期为28.4%。


产褥期VTE的发生率最高,49.3%的VET发生在产后前六个星期,即产褥期。


5、妊娠与产褥期易患VTE的机制

妊娠期与产褥期医患VTE的机制:主要三大原因为血液淤滞、血管壁损伤和孕产妇高凝状态。


(1)血液淤滞:肥胖及妊娠,孕晚期下肢血流速度降低50%。


(2)血管壁损伤:

①孕期静脉扩张增加了分娩时血管损伤的可能;

②手术创伤(剖宫产);

③静脉曲张或下肢水肿。


(3)高凝状态:妊娠期纤维蛋白沉淀增加,溶解减少。

此外,妊娠高血压、糖尿病、胆汁淤积等都可以导致血管壁的损伤以及妊娠晚期的高凝状态。


6、产科患者高凝状态

(1)随着孕周的增加,血浆纤维蛋白原等凝血因子浓度、血浆粘度、红细胞聚集增加,变形能力降低,血液中促凝物质增加(如肝素酶)致使孕妇出现生理性高凝。

 

(2)病理性高凝,即血栓前状态(prethrombotic state,PTS)或易栓症(Thrombophilia),是血管内皮细胞功能、血小板数量和功能、凝血、抗凝、纤溶系统以及血液流变学系统出现异常所导致的。此状态需重点关注。


二、产后VTE的风险因素与预防


(一)产后VTE风险因素

1、前期存在风险因素

(1)前期存在风险因素包括:复发性VTE病史;无诱因或雌激素相关VTE病史;有诱因VTE病史;易栓症;内科合并症(心肺疾病、SLE、恶性肿瘤、肾病综合征、镰状细胞疾病、静脉使用药物等);年龄>35岁;肥胖(BMI>30kg/m2);分娩≥3次;吸烟;明显静脉曲张。


(2)对于前期存在的风险因素而言,VTE病史增加了孕产妇妊娠期和产褥期复发风险,在一项回顾性调查研究中,研究对象为1104名既往有VTE病史的妊娠孕妇。研究课题为产褥期VTE的复发率。研究结果显示,妊娠相关VTE史患者,产褥期VTE复发率增加3.9倍,合并FVL时更高。此外,抗磷脂综合症(APS)会增加产科VTE的发病风险。其增加产科VTE发病风险的机制为:


①促进血管收缩及血小板聚集:作用于血管内皮上的磷脂,抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生;


②诱导血小板的黏附与活化:与血小板磷脂结合;


③抑制β2糖蛋白的抗凝活性:与β2糖蛋白的结合;


④促进血栓形成:刺激滋养细胞合成血栓素。

此项队列研究,选取加拿大3852569名产妇为研究对象,观察产科VTE发生风险因素,结果显示,APS会增加产科PE的发病风险。


2、产科相关风险因素

(1)产科相关风险因素包括:子痫前期;脱水/妊娠剧吐/卵巢过度刺激综合征;多胎妊娠或辅助生殖治疗;急诊剖宫产术;择期剖宫产术;中位或旋转式产钳术;滞产(>24h);围产期出血(>1L或需行输血)。


(2)对于产科相关的风险因素而言,非适龄妊娠会增加VTE的发生率。1966-1995年明尼苏达州将首次确诊的VTE孕产妇(包括孕期和产褥期)患者列为研究对象后,发现低龄、高龄都增加了产科VTE的发病风险。剖宫产会增加产后VTE的发生率,一项比较孕妇剖宫产与阴道生产后VTE发生情况的meta分析,研究结果显示:剖宫产术后VTE的发生率大约是阴道生产的4倍(OR=3.73,95%CI:3.0-4.6)。在大型的三甲综合医院里,妊娠合并症、并发症的增加,尤其在急诊剖宫产时,需重点关注是否发生VTE。辅助生殖技术和多胎妊娠也会增加产科VTE的发病率,研究选取1995-2005年在丹麦进行IVF怀孕的18787名妇女为研究对象,排除有VTE、血栓、恶性疾病及孕期发生VTE者,最后16148名患者入选,对产后VTE发病率进行统计,发现IVF增加生产或流产后VTE的发病率;多胎妊娠VTE的发生率随孕周的增加而上升。

2000-2001年全美进行孕期妇女的抽样研究,其中,9058162名孕期妇女和73834名产褥期妇女被纳入研究,发生率最高的为易栓症的患者;有血栓史、抗磷脂综合征的患者发生率居第二、三位;与产科相关的有剖宫产史、不同年龄段(20-24岁、35-39岁、40岁以上)以及多胎妊娠都是VTE的风险因素。


3、一过性风险因素

一过性风险因素包括:全身感染;制动;妊娠期或产后6周内行外科手术。


(二)产后VTE预防

多个权威指南,如英国皇家妇产科学院指南、美国胸科医师学院指南、美国妇产科学院指南临床管理指南及欧洲心脏病学会指南均推荐进行产后VTE预防。

1、指南颁布对肺栓塞(PE)死亡率的影响

英国自2004年颁布了产科VTE预防指南后,肺栓塞(PE)的死亡率从1.56/100000(2003~2005年)下降至0.7/100000(2006~2008年)。


2、产科VTE风险因素

一项回顾性研究选取376.154例孕妇,研究各类风险因素在产前和产后VTE发生中的作用。研究结果显示,产后VTE发生主要风险因素有死胎、妊娠合并症、BMI≥30kg/m2、产科出血、早产及剖宫产。


3、产后6周为VTE风险高发时期

加州(California),2005-2010年内有170万名第一次生产的妇女,其中生产后24周+1年内观察到1015例血栓栓塞事件:47例心肌梗死;248例CVA;720例VTE。


病人以自身为对照,比较产后每隔6周,与1年之后相对应的每隔6周内VTE的发生率,发现产后6周具有较高的血栓发生风险,占VTE总发生率的12.1%。


4、英国皇家妇产科学院(RCOG)指南:产后VTE风险分层

此为2015年的指南,现临床基本遵循该指南来制定产后VTE的预防以及治疗。


(1)对于有VTE史;产前使用低分子肝素(LMWH);高风险易栓症;低风险易栓症合并FHx的患者均归类于高等风险:产后至少需要为期6周的LMWH抗凝预防。


(2)对于剖宫产术;BMI>40kg/m2;产褥期重新入院>3天;产褥期会阴部手术;其他合并症:如心衰、癌症等患者均归类于中等风险:产后至少为期10天LMWH抗凝预防,如果风险因素持续存在或风险因素超过3种,则需考虑延长LMWH抗凝预防治疗时间。


(3)对于肥胖(BMI>30kg/m2);年龄>35岁;吸烟;静脉曲张;先兆子痫;低风险易栓症;多胎妊娠;卧床;早产、死胎;产程延长;产后出血>1L或需要输血;脱水、全身感染的患者,若含2个或2个以上的风险因素则归类于中等风险;若低于2个风险因素则归类于低风险:运动并且避免脱水。


5、产后VTE机械预防

逐级加压弹力袜(GCS)常用于产前和产后抗栓预防,间歇通气加压装置(IPC)常用于剖宫产后抗栓预防。


GCS的适用人群为有高出血风险、抗栓禁忌或手术患者辅助抗栓预防。其压力为14~15mmHg。


抗栓袜类型是全长抗栓袜(孕期DVT发生部位位于髂骨,不同于非孕期妇女)。长筒袜有助于血栓及下肢静脉回流,其原理是相通的。


6、产科VTE药物预防


产科VTE药物预防:LMWH是预防产后VTE的首选药物

(1)LMWH是产后抗栓预防的首选药物,给药剂量需依据患者体重进行调整,对于曾经使用过UFH的妇女只需监测血小板计数,使用LMWH无需检测抗Xa因子水平,肾脏损伤患者用药剂量需降低,哺乳期使用LMWH是安全的。

(2)LMWH使用注意事项及禁忌

对于产前或产后使用LMWH抗凝预防的孕产妇需定期在门诊进行风险评估,RCOG指南中指出,对于LMWH过敏的患者应给于替代药物治疗,高出血风险的患者应避免使用LMWH;有VTE风险合并出血风险的患者应由专业医生进行风险评估。因此,使用LMWH时,一定要关注其注意事项和禁忌症,要和孕产妇及其家属交待清楚。


三、诊断与治疗


(一)产科DVT和PE诊断

随着DVT和PE越来越常见,临床对产科DVT和PE的关注也日益增多,只有关注了,才能规避临床风险,才能降低职业风险。


(二)VTE监测和诊断

1、监测是否出现VTE的症状、体征

妊娠期VTE的临床表现缺乏特异性,盆腔静脉血栓形成的发病率较非孕人群高,出现单侧、尤其是左侧下肢肿胀且小腿围与健侧相差大于50px时,需怀疑DVT,孤立的髂内静脉血栓形成,可伴随臀部、腹股沟、侧腹或腹部疼痛,急性发作时呼吸困难、胸痛。


2、监测D-二聚体水平

阴性,可基本排除VTE;阳性,预测价值有限。临床中可能也有数值达2000-3000,但未发现血栓部位。若为阴性可排除,故在临床上需要注意此类检查。


3、胸片检查

胸片检查缺乏特异性,典型的PE放射征象很少见——外周楔形浸润(Hampton峰)、肺血管减少(Westermark征),但其优势为可能发现其他肺部疾病,例如肺炎、气胸或局部萎缩,胸片结果可指导临床医生进一步选择何种影像学检查手段以确诊PE,务必告知孕产妇,胸片检查时胎儿所接触的放射剂量(<0.01msv),是极其微量的。< span="">


4、确诊VTE的影像学检查

(1)加压超声检查(compressive ultrasound,CUS):妊娠期DVT诊断的首选方法,特定征象为近端静脉不能被压陷或静脉内无血流信号,结果阴性但临床高度怀疑时,应在第3天和第7天复查超声。怀疑PE,同时有DVT的症状和体征者,确定DVT诊断可间接证实PE诊断。对于盆腔静脉血栓形成和腓肠静脉血栓形成诊断敏感性较低,多普勒超声检查可帮助诊断盆腔静脉DVT(髂静脉血流信号减弱),连续性加压超声帮助检测腓肠静脉DVT,疑似孤立的髂静脉DVT,推荐行核磁共振静脉血管成像。

 

(2)肺通气/灌注扫描(ventilation/perfusion scanning,V/Q):胸片正常者,V/Q是诊断妊娠期肺栓塞的首选,典型征象为与通气显像不匹配的肺段分布灌注缺损。扫描结果分为不同风险类别,正常或极低可能(排除诊断);低度可能;中度可能;高度可能(确认诊断)。当V/Q扫描正常但临床仍怀疑PE时,应重复或更换检查。

 

(3)CT肺血管造影(conputed tomographic pulmonary angiography,CTPA):适用于胸片异常且临床怀疑PE的患者,显示肺动脉的任何分支有充盈缺损可诊断肺栓塞。优点是,CTPA更易获得,可识别其他疾病包括肺炎、肺水肿和罕见的主动脉夹层,胎儿射线暴露量与V/Q相似或更低,V/Q扫描可能轻度增加儿童期癌症的风险,而母体乳腺癌风险较CTPA低,因此检查前务必与患者及其家属沟通好。


(三)治疗: 

初始治疗取决于临床怀疑程度、是否有抗凝禁忌症、是疑似PE还是DVT或是二者皆有。

1、抗凝治疗,是基本治疗措施,抑制血栓继续蔓延、加速血栓自溶、及时复通血管,还可缓解症状、降低DVT血栓脱落风险,减少PE等恶性事件的发生。


(1)抗凝治疗方案及监测指标

低分子肝素:

根据体质量给药,初始治疗剂量:达那肝素200U/kg,1次/天,或100U/kg,每12h1次;亭扎肝素175U/kg,1次/天;依诺肝素1mg/kg,每12h1次。2015RCOG、2016GTH共识推荐可考虑监测aXa峰值水平者:极端体重孕妇,如<50kg或>100kg;有其他合并症如肾功能衰竭、严重血小板减少;虽经抗凝治疗仍有VTE复发。给药后4-6h检测aXa峰值,逐渐调整剂量aXa达到0.6-1.0kU/L。

 

普通肝素:

初始剂量:静脉用负荷量(如80U/kg),既往以连续静脉滴注(如18U/kg/h),每6h调整静脉给药速度。


使用APTT对UFH进行监测:注射后6h检测APTT;调整UFH剂量以维持APTT为平均对照值或患者基线APTT值的1.5-2.5倍;每日1次监测APTT值,位于治疗范围后改成每1-2周监测1次。


长期抗凝需转换至皮下注射UFH或LMWH。UFH初始剂量为每12h 17500U,随后按10%-30%加量或减量来调整剂量以达到目标APTT值。


(2)临产和分娩时抗凝治疗(重点关注)

一旦分娩发动,应立即停用LMWH;计划分娩者,应在引产或剖宫产前24h停药;推荐妊娠第36~37周时或有早产风险时,将治疗剂量LMWH改为UFH;当足月发生VTE时,如因计划引产或剖宫产停止抗凝治疗,则复发血栓形成的风险增加,可置入临时性的下腔静脉IVC滤器。


(3)麻醉

椎管内麻醉:治疗量LMWH停用24h;静脉UFH至少停用4~6h;皮下UFH至少停用8-12h。拔管4h后可恢复LMWH治疗;拔管1h后或分娩4~6h后如无出血可恢复UFH治疗。


治疗量抗治疗者:应密切监测脊髓血肿的发生。


(4)产后抗凝治疗

产后恢复抗凝治疗的时间是阴道分晚后6-12h,剖宫产术后12-24h。


产后抗凝治疗药物:

LMWH:应维持产前使用的剂量和用法。

华法林:应避免在产后5d内使用;应同时使用华法林与肝素至少5天,每日监测国际标准化比值(INR),当连续2天INR达到2.0~3.0时,停用LMWH或UFH。


产后抗凝持续时间:应至少持续至产后6周,以使整个治疗阶段至少3个月,在停止治疗前应评估血栓形成的持续风险。


(5)产科VTE治疗的药物选择


2、溶栓治疗

溶栓剂有尿激酶、链激酶,目前无致畸性报道,母体出血风险很高,其唯一指征是危及生命的DVT或严重PE。如患者不适合溶栓治疗或濒死,应与心胸外科专家讨论考虑行紧急血栓清除术。


3、下腔静脉滤器

妊娠期相关VTE不推荐使用,除非经抗凝治疗仍有PE复发或有抗凝治疗绝对禁忌证存在,急性期(<7天)、亚急性期(<30天)的静脉血栓尚不稳定,分娩时存在血栓脱落的风险。需个体化评估;需考虑滤过器放置的风险和并发症,以及考虑放射线暴露时间,使胎儿射线暴露最小化。< span="">


综上所述,妊娠相关VTE已成为影响围生期母儿生命安全的重要危险因素之一,建立适合中国孕产妇的方法,积极有效的防治VTE尤为迫切和重要。产科应与麻醉科、新生儿科以及血液科等多学科协作联合诊治,切实降低妊娠相关VTE的发生率,预防PE的发生,从而降低由VTE和PE导致的孕产妇的死亡率。


专家简介

朱启英

朱启英,女,汉族,博士研究生学历;新疆医科大学第一附属医院母胎医学中心主任,产科主任,主任医师,教授,硕士生及博士生导师;宋庆龄(新疆)妇女儿童医院办公室主任;新疆自然科学专家,产科名医;中国妇幼保健协会高危妊娠管理专业委员会常委,中国医师协会妇产分会母胎医学专家委员会委员,中国产科质量控制中心专家委员会委员,中国医院协会妇产医院管理分会委员,中国优生科学协会妇儿临床分会委员,中国医师协会妇产科分会妊娠高血压疾病学组委员, 世界华人医师协会妇产科分会母胎学组专家委员会委员,中国医疗保健国际交流促进会妇产科分会围产监护学组组长,新疆产科质量控制中心主任委员 , 新疆妇产科学会副主任委员,“同心·共铸中国心”妇产科专家委员会新疆分会副主任委员,乌鲁木齐医学会围产医学专业委员会名誉主委;中国医疗保健国际促进会妇产科分会围产监护学组副组长;中国医师协会妇产科医师分会第三届委员会医疗安全与健康保障工作委员会(学组)委员;《中国实用妇科与产科杂志》编委,《中国产科急救电子杂志》编委,《OBSTETRICS & GYNECOLOGY》中文版编辑。


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