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朱晓璐 医师

朱晓璐,上海交通大学医学院临床医学八年制专业毕业,妇产科学博士,2018-2019年哈佛大学医学院布列根和妇女医院访问学者,现任职于上海市第六人民医院妇产科,主治医师。


病例资料


病史


•基本情况:患者矫某某,女,76岁。2016.7月因腹胀腹痛4月就诊。生育史:1-0-0-1。高血压史10余年。


•妇检检查:外阴(-),阴道萎缩,宫颈萎缩,盆腔触及一不规则肿块,质硬,与盆壁紧密粘连。子宫及双附件触诊不清,无明显压痛。


•肿瘤指标:甲胎蛋白(AFP): 2.22 ng/mL,癌胚抗原(CEA): 2.16ng/mL,糖类抗原(CA125):155.10U/mL, 糖类抗原(CA199): 9.08U/mL。


•妇科超声:1.紧贴宫颈上方盆腔内囊实混合性肿块,右附件来源可能,右卵巢上皮来源Ca可能。2.子宫体及双卵巢显示不清。


•下腹部CT(2654884):盆腔不规则囊实性肿块,约12*10*12cm。


•盆腔磁共振(3654884):盆腔囊实性肿块,考虑右侧附件来源上皮源性恶性肿瘤可能。


•胃镜、肠镜:(-)


初始治疗(PFI:16个月)


•患者于2016-08-15在全麻下行经腹卵巢癌肿瘤减灭术(全子宫双附件切除+大网膜切除+腹膜活检+盆腔淋巴结清扫术)+广泛盆腔粘连分解术,术后CA125降至68U/mL。


•术后病理:(右附件):输卵管卵巢高级别浆液性腺癌,脉管内见癌栓。以下淋巴结见癌转移:(左髂外淋巴结)LN1/2枚、(右闭孔淋巴结)LN1/4枚见癌转移。


•术后诊断:输卵管卵巢高级别浆液性腺癌IIIC期


•术后静脉紫杉醇+顺铂腹腔化疗二次,CA125降至正常(31U/mL),TP方案化疗六次(2017.1月结束治疗)。

 

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术后CA125和CA199随访变化


二次治疗


•2017-3-1至2018-4-20随访期间CA125、CA199指标都处于正常范围内。


•2018-5-26复查肿瘤指标提示:糖类抗原(CA125) :35.05 ↑。之后的复查结果CA125逐渐升高。


•2018-10-25门诊随访查糖类抗原(CA125) 79.17 U/mL,故于我院行PET-CT检查,结果示,1、右侧卵巢Ca术后,子宫及双侧附件切除术后,局部未见复发或转移征象;2、双侧膈脚后、腹主动脉旁多发肿大淋巴结,葡萄糖代谢异常增高,结合病史考虑为转移瘤。


•于2018-11-02、 11-27、 12-19行3次TP方案静脉化疗


•2019-1-7在全麻下行剖腹探查+腹主动脉旁淋巴清扫+粘连松解术。


•手术前后影像学

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•术后病理:

2019-01-10 术后病理(左肾静脉旁淋巴结):淋巴结(0/3枚)未见癌转移。(腹主动脉右侧上段淋巴结):淋巴结(1/1枚)见癌转移。


•2019-01-11 术后病理(左腹主动脉)淋巴结(2/3)见高级别浆液性癌转移;(右腹主动脉旁)淋巴结(6/7)见高级别浆液性癌转移;(左肾静脉旁)淋巴结(1/2)见高级别浆液性癌转移。免疫组化结果(M19-0172):ER(+),CK7(+),CK20(-),Ki67(35%+),PAX8(+),P16(+),PR(-),P53(+),WT-1(+),Vimentin(-)。


奥拉帕利维持治疗


•患者术后发生肠梗阻,予保守治疗病情稳定后考虑患者卵巢癌IIIC期,铂敏感复发,故予口服奥拉帕利治疗。


•2019-3开始口服奥拉帕利,随访盆腔超声局部无复发、上腹部CT淋巴肿大无进展,CA125 维持在正常范围。期间基因检测BRCA(-)。


•初始剂量300mg bid po,服用第一个月患者出现消化道反应及比较明显的贫血,予停药一月后降低剂量,开始为150mg bid po,稳定后,建议患者恢复至足量服用,但患者仍然坚持 150mg bid po至今,服用过程中无明显恶心呕吐、无皮肤溃疡、无末梢神经异常,轻度贫血。

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病例小结与分析


患者76岁,高龄,高血压病史10年,诊断为输卵管卵巢高级别浆液性腺癌 IIIC期初次肿瘤细胞减灭术达R0,术后腹腔含铂化疗两次联合静脉TP方案化疗6次,2017年1月化疗结束,达临床CR,之后定期随访。2018年5月26日CA125出现升高,10月25日PET-CT显示双侧隔角后、腹主动脉旁多发肿大淋巴结,确诊卵巢癌复发转移。


2017年1月停含铂化疗至2018年5月26日CA125出现升高,PFI为16个月,患者为铂敏感复发性卵巢癌。患者接受再次TP方案化疗(3次,末次时间2018年12月19日)和腹主动脉旁淋巴结清扫手术(手术时间2019年1月7日),术后患者肠梗阻,未继续化疗,CA125稳定。患者自2019年3月开始服用奥拉帕利进行维持治疗。当时选择奥拉帕利的主要依据为奥拉帕利是全球首个获批用于卵巢癌的PARP抑制剂,且其疗效已被多个国家所认可:

✔2014年12月,EMA approved 基于Study 19获批,适应症为BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌/输卵管癌/腹膜癌患者的维持治疗。

✔2017年8月,FDA approved 基于Study 19和SOLO2,适应症更新为对最近一次含铂化疗CR或PR的铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。

✔2018年5月,EMA approved基于Study 19和SOLO2,适应症更新为对最近一次含铂化疗CR或PR的铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。

✔2018年8月22日,中国获批,适应症为对最近一次含铂化疗CR或PR的铂敏感复发患者的维持治疗。


同时,Study 19研究结果也显示,奥拉帕利维持治疗显著延长铂敏感复发卵巢癌患者PFS,降低疾病进展或死亡风险65%。当然,本患者的临床治疗转归也进一步成功验证了奥拉帕利的良好效果。


患者二线治疗时为新辅助化疗联合手术,影像学及术后病理均显示有多个淋巴结转移灶,且术后发生肠梗阻,未继续进行化疗,基线差,复发风险高,但自2019年3月开始服用奥拉帕利至今,PFS已达 22个月,超越初始治疗后的PFS 6个月之多,定期随访CA125在正常范围,可见对于铂敏感复发卵巢癌,奥拉帕利维持治疗可明显延长患者PFS,显著改善患者生存预后。


且患者为老年女性,合并高血压,术后发生肠梗阻,但目前已口服奥拉帕利21个月,ALT、AST在正常范围。初始剂量为300mg bid po时,服用第一个月患者出现消化道反应及比较明显的贫血,予停药一月后降低剂量为150mg bid po,稳定后,医生建议其恢复至足量服用,但患者仍然坚持 150mg bid po 至今,服用过程中无明显恶心呕吐、无皮肤溃疡、无末梢神经异常,轻度贫血,血小板计数无异常。高血压维持原治疗,无加重。患者目前OS 四年。老年人本就消化系统、免疫系统等多系统、器官功能下降,加之合并高血压、术后肠梗阻等基础疾病,长期服药多会出现不良反应或肝肾损害,而本患者的用药过程更加说明奥拉帕利良好的安全性,保证了长久的服药依从性,进而取得可喜的临床疗效。


专家点评
童剑倩教授点评

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童剑倩 教授

童剑倩,上海市交通大学附属第六人民医院妇产科副主任医师,医学硕士。

上海医学会子宫内膜异位症学会委员,中国妇幼保健专业委员会生殖外科学组委员。

1989年毕业于上海同济大学医学院,工作于交通大学附属第六人民医院妇产科至今31年,擅长妇科卵巢子宫宫颈良恶性肿瘤的治疗,尤其是妇科微创技术宫腔镜腹腔镜在妇科手术中的应用,有丰富的临床经验,参加市级及国家自然科学基金项目的研究,在核心期刊发表论文数篇。

2011年通过卫生局职称评审获主任医师资格。


众所周知,卵巢癌是复发率较高的妇科恶性肿瘤,标准的初始治疗后,约有70%的卵巢癌患者会在三年内复发。卵巢癌一旦复发,预后很差,大多数患者反复经历复发或进展,无铂间期(PFI)不断缩短,最终发展为铂类耐药。近年来,维持治疗成为了PSR卵巢癌治疗的新策略。维持治疗可以延长卵巢癌患者的PFI、PFS,降低复发风险。尤其是PARP抑制剂,PARP抑制剂维持治疗已成为PSR卵巢癌标准治疗方案,被全球各大指南的推荐,且多项临床研究也已证实PARP抑制剂维持治疗的显著疗效。


那么,在BRCA野生型铂敏感复发性卵巢癌中,能否选择PARP抑制剂维持治疗?其效果如何呢?


首先看目前全球各大指南的相关推荐。


2020年NCCN将奥拉帕利等3种PARP抑制剂维持治疗作为2A类推荐,用于经含铂化疗达到部分或完全缓解的PSR卵巢癌。紧接着2020年ESMO指南更新,将PARP抑制剂维持治疗作为一种新的标准治疗选择,用于PSR高级别卵巢癌含铂化疗有效的患者中,无关患者BRCA状态。我国最新的2020年中华医学会妇科肿瘤学分会指南也相应更新:对于含铂化疗方案达到CR或PR的铂敏感复发患者,原则上均推荐PARP抑制剂维持治疗。从上述指南中可以看到,PARP抑制剂维持治疗复发卵巢癌经历了从BRCA突变到HRD、铂敏感的变迁,也就是说对于PSROC人群,PARP抑制剂适用于全人群,并且也有大量研究证实了,对于铂敏感复发的患者,PARP抑制剂与其对铂的敏感性相关,无需进一步做基因检测。


其次,在研究方面,Study19、OPINION等研究结果证明了PARP抑制剂——奥拉帕利能使“铂敏感”复发的卵巢癌患者获益,而不仅仅局限在BRCA突变或HRD的患者。


Study19是证实奥拉帕利对铂敏感复发性卵巢癌疗效的最重要的大型临床试验,主要针对铂敏感复发患者,是Ⅱ期研究,研究显示,奥拉帕利维持治疗组较安慰剂组中位PFS时间延长3.6个月(8.4个月∶4.8个月),复发或死亡风险降低65%(HR=0.35,95%CI:0.25~0.49,P<0.001)。亚组分析显示BRCA突变患者中位PFS时间延长6.9个月(11.2个月∶4.3个月),复发或死亡风险降低82%(HR=0.18,95%CI:0.10~0.31,P<0.0001);BRCA野生型患者中位PFS时间延长1.9个月(7.4个月∶5.5个月),复发或死亡风险降低46%(HR=0.54,95%CI:0.34~0.85,P=0.0075)。本研究初步表明奥拉帕利可使铂敏感复发卵巢癌患者获益,且不论BRCA和HRD状态。

 

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Ⅲb期研究OPINION中期分析于今年的ASCO会议上公布,OPINION主要为了研究奥拉帕利单药维持治疗在接受≥2线以上含铂化疗的non-gBRCAm PSR人群中的疗效。其结果显示,对于non-gBRCA铂敏感复发卵巢癌患者,奥拉帕利维持治疗是一种有效的治疗方式。奥拉帕利维持治疗使non-gBRCAm的铂敏感复发卵巢癌患者的中位PFS达到9.2个月 [95% 可信区间(CI): 7.6~10.9 个月],6个月和12个月PFS率分别为65.6%(95% CI: 59.6~71.0)和37.0%(95% CI: 29.8~44.3),TFST达13.4个月,即从随机入组到再次接受后续治疗的时间超过1年。而且,在研究中发现,不论患者的BRCA和HRD状态如何,奥拉帕利在所有亚组中显示出疗效。对于sBRCAm的患者,中位PFS达到14.5个月,与既往研究一致;HRD阳性(含sBRCAm)和HRD阳性(不含sBRCAm)患者的中位PFS分别为10.9个月和9.7个月,显示奥拉帕利对于HRD阳性患者的疗效与BRCAm无必然联系。而对于HRD阴性患者,中位PFS为7.3个月,长于既往PSR OC人群的研究中无维持治疗的对照组约4-5个月的中位PFS。

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另外,一直以来,含铂化疗时晚期卵巢癌的标准化疗方案,对于PSROC,NCCN指出,标准方案是铂类为基础的联合化疗±贝伐珠单抗。随着使用线数的积累,细胞毒性药物的毒副作用不断积累,造成一系列严重不良反应,如骨髓抑制、恶心呕吐、周围神经毒性等,这些是患者继续使用化疗的限制因素。因此,近年来基于Study42研究、SOLO3研究、CLIO研究、AVANOVA2等研究结果及进展的公布,“Chemo-free——去化疗”这一治疗希望逐步走入大家的视野。今年的ASCO会议上,GY004研究也受到大家的关注,该研究是奥拉帕利单药或联合西地尼布对比标准含铂化疗治疗PSR卵巢癌的Ⅲ期研究。目前结果为,与标准化疗组(SOC)相比,西地尼布+奥拉帕利组(C+O)的PFS风险比为0.856 (95% CI 0.66-1.11,P=0.08);与SOC组相比,单药奥拉帕利组(O)的PFS风险比为1.20 (95% CI 0.93-1.54)。三组mPFS分别为10.3个月(SOC), 8.2个月(O)和10.4个月(C+O)。ORR分别为71.3% (SOC), 52.4% (O)和 69.4% (C+O)。BRCA1/2突变者PARPi占优[三组mPFS分别为10.5个月(SOC),12.7个月(O)和18.0个月(C+O)],非BRCA1/2突变者化疗占优[三组mPFS分别为9.7个月(SOC),6.6个月(O)和8.9个月(C+O)]。血液学AE在SOC组发生率较高,非血液学AE在C+O组发生率较高。这是第一个比较非铂类治疗方案与标准含铂化疗用于PSR卵巢癌的Ⅲ期试验,其结果显示,在PSR卵巢癌患者中,西地尼布+奥拉帕利显示出与标准含铂化疗相似的活性,尤其在gBRCAm的患者中,奥拉帕利单药显示出较含铂化疗的疗效优越性,这一结果给无法进行含铂化疗的患者提供了一种新的治疗选择。


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综合这些研究显示,无论HRD和BRCA状态,奥拉帕利等PARP抑制剂在铂敏感复发性卵巢癌中的疗效显著,不仅延长PFI、PFS,降低复发风险,同时还是患者OS明显获益。


本病例中的患者为老年女性,初始治疗达CR后随访观察16个月复发,其PFI超过6个月,为铂敏感复发性卵巢癌。复发后选择含铂化疗三次后行手术治疗,因术后肠梗阻未继续化疗,从术后一个月开始奥拉帕利维持治疗,虽然患者未检测到BRCA突变,但可喜的是,患者至今PFS已经达22个月,反超初始治疗后PFS 6个月之久,患者病情稳定,目前仍处于无疾病进展随访中,进一步显示了奥拉帕利维持治疗在不论BRCA基因和HRD状态的铂敏感复发卵巢癌中的良好效果。


专家点评
陈诚教授点评
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陈诚 教授

陈诚,博士,主任医师,硕士研究生导师,中国科学院大学重庆医院(重庆市人民医院)妇产科主任,美国贝勒医学院访问学者。

现为中国研究型医院学会妇科肿瘤分会、中国妇幼保健协会妇幼微创分会、中国医师协会微无创分会智能医学学组、中国医药教育协会妇产科专业委员会宫颈病变分会、中国医疗保健国际交流促进会妇产科分会、中国自动化学会医学机器人专委会、中国人体健康促进会妇产科智慧医疗专委会、重庆市医学会微创外科专委会和重庆市医师协会妇产科分会盆底学组等多个学会委员。

临床专业方向一:高危妊娠与产科出血。擅长早产和产科出血的综合救治。主持的国家自然基金“早产的发病机制研究”和重庆市科委民生课题“前置胎盘相关严重产后出血风险预警模型的构建与应用”已结题。

临床专业方向二:妇科恶性肿瘤的微创化诊疗和女性盆底功能障碍性疾病的手术治疗。熟练完成妇科恶性肿瘤的机器人辅助腹腔镜、单孔和多孔腹腔镜手术治疗;多次参加全国妇科腔镜视频比赛,成绩优秀。2018和2019年两次获评西南医院妇科手术状元,并应邀在2019年欧洲内镜医师年会做“单孔腹腔镜下保留生育功能的宫颈癌根治术”主题演讲。

科研:先后主持国家自然基金和省部级课题4项。参编专著2部,主编科普丛书1套(共6册),发表SCI及核心期刊论文30余篇,申请国家发明及实用新型专利11项(已授权7项)。

社会荣誉:2019年8月获评中国红十字基金会“公益先锋人物”,2019年9月获评重庆市“不健不散”我最喜欢的金口杯医生荣誉。


本病例中的患者年龄已经76岁,同时高血压病史多年,术后发生肠梗阻,用药安全性方面面临严峻的考验。尤其维持治疗需要长期服药,患者的长期疗效和安全性显得尤为重要。


首先,Study19的最终分析是目前最大的PARP抑制剂长期随访数据,超过6年的随访数据显示,奥拉帕利用于PSR患者维持治疗,不良反应可控,长期耐受性佳,为奥拉帕利维持治疗的长期疗效和安全性提供了充足证据。


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常见的AE通常在开始治疗后前3个月内发生,在奥拉帕利治疗6月之后,首次发生这些常见AE的比例很低(事件率<0.3每患者年)。常见AE发生率的分布图给出了每一种AE随治疗时间的风险患者比例,从中可以看出恶心、呕吐、乏力和贫血的首次发生集中在前3个月,并且这些不良反应以1-2级为主。


其次,SOLO2长达65个月的长期随访显示奥拉帕利良好的长期安全性不良反应发生率与既往研究类似。常见不良反应以1-2级为主,未出现新的不良反应事件。在今年的ASCO会议上,报告《BRCA-1/2突变铂敏感复发性卵巢癌患者奥拉帕利不同年龄的疗效及安全性:III期SOLO2(AGO-OVAR 2.23 / ENGOT-Ov21)研究分析》中,将SOLO2试验中295名患者以65岁为年龄界限随机分配到奥拉帕利组或安慰剂组。根据PFS和毒性结果评估各年龄组内奥拉帕利相对于安慰剂的疗效和耐受性。结果显示,与年轻患者相比,老年患者服用奥拉帕利在PFS获益方面没有显著差异(P=0.33)。奥拉帕利和安慰剂组的PFS调整后的风险比(HR)分别为HR 0.43(95%的置信区间[CI] 0.24-0.81)和HR 0.31(95%的置信区间0.22-0.43)。老年患者和和年轻患者在奥拉帕利治疗的中位时间(≥65:27与< 65:33个月)内也无统计学差异,奥拉帕利组患者经历至少> 2级不良反应的比例 (≥65: 73%比< 65:79%),或者至少一次剂量中断或减少剂量的比例(≥65:77.5和< 65:77.6%)。在生活质量评分方面没有发现差异。调整后的TWiST分析显示接受奥拉帕利治疗,两组良好的生活质量持续时间无显著差异(≥65:8.02 vs <65: 9.24个月,P=0.48)。也就是说,与较年轻的患者相比,≥65岁的患者使用奥拉帕利治疗,在疗效、安全性和生活质量方面均未发现明显差异。这一结果支持不论年龄情况如何,PARP可以抑制剂作为铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。


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再来看看最新的《奥拉帕利单药维持治疗non-gBRCA铂敏感复发卵巢癌患者:Ⅲb期研究OPINION中期分析》,其结果显示,参与研究的72位患者(26%)出现≥3级的不良反应事件(AE),严重AEs发生率为19%,无AEs相关死亡事件。AEs导致的中断治疗、减量治疗及停药发生率分别为39%、15% 和7%。


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进一步综合Study19、SOLO2、OPINION及NOVA、NORA和ARIEL3研究的结果,奥拉帕利安全性和耐受性良好,≥3级以上不良反应发生率较低,大部分患者能持续接受推荐剂量治疗,而NOVA研究显示尼拉帕利组因不良反应导致的药物减量、中断剂量和停药比例分别为69%、67%和15%。导致PARP抑制剂减量的最主要的原因是血液学毒性。奥拉帕利最常见的3-4级血液学不良反应为贫血。尼拉帕利主要为贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和高血压,在NORA试验中,哪怕有超70%的患者起始减量服用,中性粒细胞减少大于3级的AE事件比例依旧不低于NOVA研究。并且尼拉帕利有独特的高血压不良反应,对于有高血压基础疾病的患者可能就不适用尼拉帕利,由于卵巢癌患者大多为中老年患者,因此在选择使用不同的PARP抑制剂的时候,需要注意这些相关的基础疾病。卢卡帕利影响肝功能(肝酶升高)。


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综合以上研究结果以及患者的治疗转归可见奥拉帕利长期应用安全,尤其本患者年龄较大、有长期高血压病史、且发生过肠梗阻,基线水平甚差,但患者长期口服应用无血液学、肝损害等严重的不良反应发生,与降压药等其他药物之间的相互作用小,定期随访的肝功能结果也显示除了奥拉帕利长期用药的安全性,保证了患者良好的服药依从性,带来显著的临床获益。