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2019年12月27日,再鼎医药的卵巢癌国家Ⅰ类新药——则乐®(尼拉帕利)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于经含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。为患者增加了新的治疗选择,同时也为突破我国卵巢癌治疗的瓶颈带来了希望。


【编者按】2019年,作为晚期卵巢癌临床治疗的新纪元,PARP抑制剂的临床研究和应用正在飞速发展。截止到2019年底,PARP抑制剂则乐®(尼拉帕利)共有4项最新的研究发表,分别聚焦于不同类型的患者和不同的治疗方案,为晚期卵巢癌的维持治疗提供了全员、全病程新策略。此次海外专家中国行-武汉站期间,中国妇产科在线特邀武汉同济医院(华中科技大学同济医学院附属同济医院)高庆蕾教授担任学术主持,同时有幸邀请到辛辛那提大学Thomas Herzog教授、武汉大学中南医院蔡红兵教授以及武汉协和医院(华中科技大学同济医学院附属协和医院)李贵玲教授就相关PARP抑制剂前沿临床研究和应用进行分析解读。


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高庆蕾教授主持讨论并讲到:2019年对于则乐®(尼拉帕利)来说是收获颇丰的一年,不断有重磅研究在《Lancet Oncology》、《The New England Journal of Medicine》等知名杂志上发表,为则乐®(尼拉帕利)治疗不同类型和发展阶段的晚期卵巢癌提供了依据,具有重要的临床指导价值。今天很荣幸能够与来自国内和国外的卵巢癌专家一起盘点这几项研究,并进行深入的探讨。


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高庆蕾教授:在这几项研究中,最重磅也最为引人关注的无疑是PRIMA研究,这项研究于2019年9月28日的ESMO大会中正式报告,并同期发表于《The New England Journal of Medicine》杂志,可以说这项研究为晚期卵巢癌一线维持治疗开创了新时代。接下来有请Thomas Herzog教授就PRIMA研究的设计特点和临床应用价值作解读。


Thomas教授:感谢邀请,很高兴今天能和大家一起在这里讨论。首先,PRIMA研究是2019年9月在于巴塞罗那举办的ESMO会议上全体会议大会主席环节中公布的三项重要临床试验之一,其研究数据将对临床上产生深远影响,具有重要意义。


PRIMA研究关注的是晚期卵巢癌患者,入组具有高风险的三期或四期卵巢癌患者,对经过含铂一线化疗后的患者按照2:1的比例随机分组,分别为则乐®(尼拉帕利)维持治疗组和安慰剂维持治疗组。研究的主要终点是独立盲法中心(BICR)评估的PFS,通过影像学而不是研究者来独立评估疾病进展。研究主要终点亦由独立的委员会制定,以避免研究偏倚,使研究结果更加精确。研究中,同源重组缺陷(HRD)阳性患者,由于BRCA基因突变或者其他基因通路有缺陷,对PARP抑制剂的作用更为敏感。


研究主要终点分析显示,HRD阳性(Myriad测试评分≥42分定义为HRD阳性)患者中,则乐®(尼拉帕利)组超过安慰剂组两倍的中位PFS时间,分别为21.9个月和10.4个月(HR=0.43),数据证明则乐®(尼拉帕利)对HRD阳性患者十分有效。在其他亚组中,对于HRD阳性的BRCA突变患者,PARP抑制剂对比安慰剂效果明显;对于HRD阳性的BRCA野生型患者,统计学差异非常显著(HR=0.50);对于HRD阴性患者,尽管则乐®(尼拉帕利)组相比安慰剂组只延长了大约2.7个月PFS,但同样有统计学上的显著差异(HR=0.68)。理论上讲,我们应当选择最佳治疗人群,但基于研究来看,则乐®(尼拉帕利)可以用于所有患者的一线维持治疗,实现全人群获益。虽然获益程度不同,但所有获益都具有统计学上的显著意义,这一点十分重要,为今后卵巢癌的治疗模式带来了巨大的变革。


高庆蕾教授:感谢Thomas教授的分享,让我们看到了则乐®(尼拉帕利)在晚期卵巢癌一线维持治疗中的应用价值。正如Thomas教授所言,所有的晚期卵巢癌患者,经一线治疗达到CR(完全缓解,complete regression)或者PR(partial regression,部分缓解)后,都可以使用则乐®(尼拉帕利)进行维持治疗,并且可以实现全人群获益,开启了晚期卵巢癌一线维持治疗的新的时代。


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高庆蕾教授:则乐®(尼拉帕利)获批应用于一线维持治疗之前,最早应用于铂敏感复发卵巢癌。而2019年10月发表在《Lancet Oncology》杂志上的AVANOVA 2研究告诉我们,对铂敏感复发卵巢癌(PSR)人群,则乐®(尼拉帕利)不仅可用于其维持治疗阶段,而且可以用于其治疗阶段。下面有请武汉协和医院的李贵玲教授介绍AVANOVA 2研究的主要设计和临床价值。


李贵玲教授:针对晚期卵巢癌患者,目前标准的治疗方案是以铂类为基础的联合化疗后以PARP抑制剂维持治疗,可联合或不联合贝伐珠单抗。PARP抑制剂的维持治疗有明确临床获益,并且NOVA研究也证实了无论患者是否具有BRCA突变,则乐®(尼拉帕利)均可产生获益。在这样的背景下,AVANOVA研究的目的就是探讨以PARP抑制剂联合抗血管生成剂贝伐珠单抗的治疗策略能否替代铂类为基础的化疗方案。


AVANOVA 2研究是一项随机多中心的II期临床研究,入组了具有可测量/可评估病灶的高级别浆液性或子宫内膜样铂敏感复发卵巢癌患者,按照1:1的比例,随机进入则乐®(尼拉帕利)单药组(则乐®(尼拉帕利)300mg qd)或则乐®(尼拉帕利)联合贝伐珠单抗组(则乐®(尼拉帕利)300mg qd联合每3周一次的贝伐珠单抗15mg/kg IV),接受治疗直到疾病进展。该研究的主要终点是无进展生存期(PFS),分层因素包括同源重组基因状态以及无化疗间期时间(6~12个月和12个月以上)。允许患者接受一线贝伐珠单抗维持治疗。


结果显示,相比则乐®(尼拉帕利)单药治疗,联合方案显著延长PFS,中位PFS分别为11.9个月和5.5个月,校正分层因素后的HR为0.35,P<0.001。从基因突变的角度来分析,无论是否具有BRCA突变,无论HRD阳性或阴性,联合治疗组的PFS均显著优于单药组。从无化疗间期来分析,无论是6~12个月的部分敏感患者还是12个月以上的敏感患者,联合治疗组的PFS均优于单药组。并且,联合治疗组的ORR也明显提高,为60%,而单药治疗组为27%,疾病控制率方面,联合治疗组也同样高于单药治疗组(79% vs 53%)。结果表明,相比则乐®(尼拉帕利)单药治疗,则乐®(尼拉帕利)联合贝伐珠单抗治疗可以显著延长PFS,且无论BRCA状态如何,患者都可以从中获益,这也为临床进一步提高此类患者疗效提供了新的指导策略,为临床不能耐受化疗提供一种新的治疗选择,对于铂敏感复发性卵巢癌,目前含铂双药化疗后达到CR/PR之后使用则乐®(尼拉帕利)单药维持治疗仍然是标准治疗方案。


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高庆蕾教授:感谢李贵玲教授的分享,让我们看到了PARP抑制剂联合抗血管生成药物在晚期复发不能耐受化疗卵巢癌的临床应用价值。同时我们也看到,则乐®(尼拉帕利)在联合免疫治疗方面取得了较大的进展,这就是2019年6月在《JAMA Oncology》上发表的TOPACIO研究。有请武汉大学中南医院的蔡红兵教授对这一研究进行解读分析。


蔡红兵教授:TOPACIO研究旨在通过联合PARP抑制剂则乐®(尼拉帕利)和帕博利珠单抗(PD1靶向药物)改善铂耐药/抵抗及PARP抑制剂单药疗效欠佳的卵巢癌患者的预后,扩大PARP抑制剂的适应症——既用于BRCA突变患者也用于BRCA基因野生型及铂耐药患者,这是这项研究的初衷。


首先,I期试验阶段中,用药方案为则乐®(尼拉帕利)300mg+帕博利珠单抗200mg,II期试验中则乐®(尼拉帕利)调整为200mg的方案。纳入对象包括铂耐药患者,继发铂抵抗患者如在铂化疗期间或末次铂化疗结束后1个月内出现进展者以及既往治疗方案≤5线的患者。排除原发铂耐药患者。研究的主要终点是客观缓解率。


从结果来看,联合用药的的客观缓解率可以达到23%,这是一个比较好的结果。另外联合治疗对BRCA野生型及无同源重组缺陷(HRD)患者的中位客观缓解率分别为24%和27%,相对于铂耐药且BRCA基因突变患者,反复经治、铂耐药的无HRD突变患者更加难治,该联合治疗方案较既往其他PARP抑制剂单药治疗或者其他联合治疗方案显示出较大优势。对于这部分患者,之前未有充分证据支持对其使用PARP抑制剂联合治疗,但随着TOPACIO研究结果的发布,这类患者可在联合免疫治疗基础上使用PARP抑制剂,获得更好的预后,这将是我们下阶段研究的关注焦点。


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高庆蕾教授:2019年还有一个非常重磅的消息就是10月,FDA批准了则乐®(尼拉帕利)的新的适应症——用于治疗接受过3种或以上化疗的同源重组缺陷(HRD)阳性的晚期卵巢癌、输卵管癌或者原发性腹膜癌患者。这些适应症的获批得益于2019年4月发表在《Lancet Oncology》杂志上的QUADRA研究,下面我将为大家介绍这项研究的有关内容。


高庆蕾教授:QUADRA研究是一项II期,多中心,前瞻性的单臂临床研究,针对接受过≥3线化疗方案的晚期卵巢癌患者,包括所有人群的各种表型亚组。研究中,则乐®(尼拉帕利)在多线复发和铂耐药的人群中,依然取得了阳性的结果,这是非常不易的。这项研究也是PARP抑制剂用于末线晚期卵巢癌治疗的最大的一项研究,基于研究结果,FDA扩大了则乐®(尼拉帕利)的适应症,使适应人群从约占总人群20%的BRCA突变人群扩展到约占总人群50%的HRD阳性人群,给末线晚期复发而且耐药的患者带来了更多希望。


通过以上专家的分享,我们可以看到,2019年是则乐®(尼拉帕利)收获颇丰的一年。在今天的讨论中,我们回顾了几项重要研究,包括则乐®(尼拉帕利)用于晚期卵巢癌一线维持治疗的PRIMA研究,则乐®(尼拉帕利)联合抗血管生成剂的AVANOVA 2研究,联合免疫抑制剂的TOPACIO研究,以及则乐®(尼拉帕利)用于多线复发耐药的晚期卵巢癌患者中后线治疗的QUADRA研究,有关结果都发表在非常知名的如《Lancet Oncology》、《JAMA Oncology》以及《The New England Journal of Medicine》(NEJM)等顶级杂志期刊上,为临床医生提供更多指导,也为患者,尤其是晚期末线复发的患者带来了更多希望,让我们共同期待则乐®(尼拉帕利)未来继续带来更多精彩成果,谢谢大家。


引申


【圆桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一档全新风格的妇瘤大咖圆桌讨论栏目,PAi源自“PARP抑制剂”的英文缩写,谐音同“派”,每期邀请3-4位国内外的妇科肿瘤诊疗、研究领域的著名专家,围绕卵巢癌诊疗的国际前沿、难点热点,通过全新的"谈论+互动"栏目模式,进行深入的解析、探讨,场景多变,嘉宾流动。旨在希望通过这种全新的学术交流模式,层层剖析卵巢癌学术要点,打破枯燥无味的学习模式,奉献给大家一份精彩学术大餐。


专家简介


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