经相关激素补充治疗(hormone replacement therapy，HRT)是缓解绝经症状、预防骨质疏松的有效方法[1-2]。对于绝经1年以上且不希望月经来潮的有子宫女性，可以给予连续联合雌孕激素补充治疗。17β-雌二醇/屈螺酮片（商品名：安今益，angeliq)是一种含有新型孕激素成分——屈螺酮(drospirenone，DRSP)的低剂量连续联合雌孕激素复方制剂，每片由1 mg 17β-雌二醇和2 mg屈螺酮组成。17β-雌二醇是天然雌激素，已有充分证据表明其可有效缓解绝经症状，包括潮热、出汗等血管舒缩症状和抑郁、焦虑等精神神经症状以及泌尿生殖道萎缩症状等，改善生活质量[3-5]，并且可以有效预防骨质疏松，减少病理性骨折的风险[6]。
    屈螺酮是17α-螺内酯的衍生物，是一种具有抗盐皮质激素活性的新型孕激素制剂，其生化和药理性能与天然孕酮十分相似[7]。在发挥可靠的宫内膜保护作用以外[6]，并且可以通过拮抗醛固酮受体作用于肾素-血管紧张素系统，改善水钠潴留，控制体重，降低处于正常高限或轻度高血压患者的血压[7-9]，改善血脂代谢[10]，减少卒中和冠心病的风[11]。另外，研究显示，屈螺酮具有更大的子宫/乳腺效果分离指数，即屈螺酮发挥子宫内膜保护作用的剂量低于刺激乳腺增生的剂量[12]。
    因此，含有屈螺酮成分的低剂量连续联合HRT制剂不仅可以有效缓解绝经症状、预防骨质疏松，还有降低轻度高血压女性的血压、控制体重和改善血脂的额外获益。

 

    1  适用人群
    17β-雌二酚屈螺酮片适用于绝经1年以上，有绝经症状、泌尿生殖道萎缩或有预防骨质疏松的需要，不希望月经来潮，且无HRT禁忌的有子宫的女性。另外：（1）患有高血压的绝经妇女，符合HRT适应证，无禁忌证，17β-雌二醇/屈螺酮片独特的血压获益具有更多的优势，同时应嘱托患者告知内科医生，必要时调整降压药用量[2,9]。（2）子宫内膜异位症、早期子宫内膜癌或子宫内膜不典型增生的患者，即使子宫已经切除，在充分评估风险/获益后，如需要应用HRT以缓解绝经症状或预防骨质疏松，仍建议使用连续联合雌孕激素治疗[2,13-14]。


    2  启动治疗时间
    绝经1 年后即可启动17 β-雌二醇/屈螺酮片治疗。大量的临床证据和指南推荐，尽早（年龄<60岁或者绝经<10年）启动HRT可以获得最大的风险/获益比[1]，需注意以下情况：（1）对于围绝经期开始用周期序贯方案的患者，如果患者已经绝经且不希望月经来潮，可以应用17B-雌二醇/屈螺酮片连续联合治疗方案。但需告知患者改用新的HRT方案后可能出现非预期的阴道出血。（2）对于之前应用其他连续联合方案治疗的患者，根据患者个体情况和意愿，可随时启动17β-雌二醇/屈螺酮片治疗。(3)不推荐年龄>60岁或者绝经>10年的女性初次启动HRT。


    3  开始治疗前的评估
    在HRT治疗前，应该充分采集患者的现病史、既往史、家族史等，以判断其绝经状态和绝经症状，还应该进行全面的体格检查和辅助检查，如血常规、血糖、血脂、肝功能、肾功能、盆腔超声、宫颈细胞学、乳房超声或钼靶等，以判断是否存在HRT的禁忌证或者高风险因素，如乳腺癌等[2]。


    4  用药方法及治疗时间
为达到缓解绝经症状、预防骨质疏松的治疗目的，推荐17β-雌二醇/屈螺酮片每日1片，连续吏用，对于任何类型的HRT的终止时间均不做强行规定[1]，鼓励长期使用。


    5  随访
    使用激素治疗的患者应该定期复诊，在用药1 个月和3个月时，需要评估药物疗效和用药反应。而用药6个月后，还应该与患者充分沟通，鼓励患者坚持治疗以获得更多的长期益处。用药1年及之后的每年都需进行1次启动治疗前所有的检查，评估风险与获益，保证长期的安全的用药[2]。


    6  常见用药反应及管理
    6.1 非预期阴道出血    目前已有大量研究证实，包括17β-雌二瞄屈螺酮在内的各种HRT药物，因为孕激素可以发挥可靠的子宫保护作用，均不增加子宫内膜癌风险[1]。连续联合HRT在用药初期出现非预期阴道出血是常见的现象，由于开始用药前已经进行过内膜状态的评估，不首先考虑子宫内膜病变。
    非预期出血可能与绝经后激素补充治疗启动年龄、持续的卵巢活动、雌/孕激素比例不平衡，子宫内曙膜血管密度或者脆性增加增加等因素有关[15]。在较年年轻女性或围绝经期女性中使用连续联合HRT 后发生非预期阴道出血的可能性更高。
    当出现非预期阴道出血可以参考的处理方法：首先告知患者各种成熟HRT药物均不增加子宫内膜病变风险。观察出血情况，出血量不多，可以继续用药观察，通常随着用药时间延长，出血会自行停止。出血量很多，患者不能耐受时，可选择以下几种处理方案：（1）可先停药，待出血停止后做阴道超声检查，内膜厚度小于5 mm则继续使用17β-雌二醇屈螺酮片。（2）使用17β-雌二醇/屈螺酮片28 d (1盒）后，停药7 d，等待内膜撤退出血，再开始用下一盒，直到停药后不再出血，即可连续使用。（3）先停止用药，行1个周期的孕激素撤退性出血，出血停止后阴道超声检查，内膜厚度小于5 mm后继续使用17β-雌二醇/屈螺酮片。（4）在继续使用17β-雌二醇/屈螺酮片的同时于后半周期加用孕激素10 d，做定期性撤退，连续使用2 -3 个周期，出血停止后阴道超声检查，内膜小于5 mm后继续使用。
    实际临床操作中需要具体问题具体分析，个体化选择各种方案，如子宫内膜增厚或回声异常，则需行内膜活检等进一步检查处理。
    6.2 乳房胀痛      应告知患者，国际绝经协会(IMS)关于绝经激素治疗的2013版更新建议中指出[1]，50岁以上女性发生乳腺癌的风险与HRT的相关性较复杂，与HRT相关的乳腺癌风险较小。妇女健康倡议(WHI)研究和百万妇女研究等都证实通常绝经后应用各种HRT制剂5年内均不增加乳腺癌发生风险。
    乳房胀痛是HRT治疗中最常出现的用药反应，通常是生理性而非病理性改变，可能与体内激素环境变化有关。乳房胀痛并不等同于乳腺病变。
    研究均证实屈螺酮具有更大的子宫/乳腺分离指数，即屈螺酮发挥子宫内膜保护作用的剂量远低于刺激乳腺增生的剂量[12]。
    出现乳房胀痛的处理建议：（1）首先应向患者解释，乳房胀痛是HRT的常见用药反应，不等同于乳腺病变，并且在继续应用HRT后症状可逐渐减弱。（2）乳房胀痛较轻的患者可以继续使用HRT，对于乳房胀痛明显、影响生活的可以酌情调整剂量或者改变治疗方案再继续观察。（3）建议使用HRT的患者在年度体检时进行乳腺彩超或钼靶检查，检查结果若提示乳腺增生，应该向患者解释这是非病理性改变，可逐渐减轻；若出现乳腺结节，建议到乳腺外科就诊进行专科处理。

    参考文献
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    [ 3 ]  周远征，孙丽洲，林金芳，等．雌二醇屈螺酮片治疗绝经后妇女绝经相关症状的多中心临床研究[ J ].中华妇产科杂志，2011,46(5):345-349.
    [ 4 ]   Lin SQ,Sun LZ, Lin JF,et al. Estradiol 1 mg and drospirenone 2 mg as hormone replacement therapy in postmenopausal Chinese women[ J ] . Climacteric,201 1 ,14 :472-481 .
    [ 5 ]  Archer DF, Thorneycroft IH, Foegh M,et al. Long-term safety of drospirenone -- estradiol for hormone therapy: a randomized,double-blind, multicenter trial[ J ]. Menopause,2005,6:716-727.
    [ 6 ]   Warming L,Ravn P,Nielsen T, et al. Safety and efficacy of dro-spirenone used in a continuous combination vith 17β-estradiol for prevention of postmenopausal osteoporosis[ J ] . Climacteric,2004 ,7 : 103-111.
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    [ 9 ]   Villa P, Suriano R, Ricciardi L,, el al. Low-dose estrogen and drospirenone combination: effects on glycoinsulinemic metabo-lism and other cardiovascular risk factors in healthy  postmenopa-usal women[ J ]. Fertil Steril,2011 ,95( 1 ) :158- 163.
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