摘要:如何选择病例和如何实施期待治疗是早发型重度子痫前期保守处理的关键。应选择无严重并发症和病情稳定的病例在三级医院监管,其治疗措施包括医患间的良好沟通、母胎状况的严密监测、抗高血压和硫酸镁预防性抗痉药的应用,及时终止妊娠和个体化处理原则可以降低母儿的死亡率。
　　关键词:早发型重度子痫前期;期待治疗;延长孕龄;终止妊娠
　　早发型重度子痫前期(earlyonsetseverepre-eclampsia,EOSP)的保守处理曾向临床产科界提出了一次挑战,虽然EOSP期待疗法近来已经备受关注,但其相关的临床难题还存在。EOSP及其并发症造成的孕产妇和围生儿死亡仍时有发生,期待疗法对早产儿的近远期影响仍然是不能回避的大问题。显然,EOSP母儿结局与期待疗法时限和处理方法有关,这是一个医疗过程,方案如何选择以及策略如何实施都将是影响成效的关键问题。
1　期待疗法之抉择
　　EOSP的期待疗法(expectantmanagement)或谓期待治疗(conservativemanagement),是在力争保证母体安全的情况下尽可能延长孕龄,以减少因胎儿不成熟而致的围生儿死亡。期待治疗是一个“惊险”过程,在这个过程中,母体随时可能发生严重的并发症,包括子痫、凝血功能障碍、肾损害、高血压脑病、脑血管意外、肝损害或伴发HELLP综合征、DIC、胎盘早剥以及胎死宫内等不良事件。选择期待疗法不得盲目,首先要考虑病例选择问题。在做期待疗法的抉择时,分析病情严重程度,并严格选择合适病例是采取期待治疗方案的第一步。目前关于EOSP的期待治疗病例尚无统一入选标准,认为可以采取保守处理的对象包括:血压可以控制者;不论蛋白尿定量多少但病情属稳定者;虽入院前发生过子痫但得到了有效控制且病情稳定者;伴有HELLP综合征但病情稳定,不伴有消化系统症状和右上腹压痛者;超声监测显示胎儿继续生长和正相的脐带舒张末期血流波形,具备可靠的胎心监护结果者[1]。不适宜期待治疗的病例:入院时已有子痫、肺水肿、胎盘早剥、急性肾衰、DIC、胎儿状况不良,以及妊娠孕周<23周,应及时终止妊娠而不论促胎肺成熟治疗是否完成者;HELLP综合征进展和严重者;严重的胎儿生长受限(FGR)伴或不伴羊水过少;脐动脉舒张期血流反向;持续不缓解的头痛、视力障碍、恶心呕吐、上腹部疼痛等;血小板减少以及孕周≥33周,或已经临产、胎膜早破者,可在糖皮质激素促胎肺成熟治疗完成后终止妊娠[2]。上述所列项目终究有笼统抑或含糊不清之处,应切记对于EOSP的每一案例,最需要的是认真全面的分析和个案处理原则。例如也有学者其研究对象在24~33孕周间,认为对于<24孕周发病的重度子痫前期者行期待治疗,母体并发症高而围生儿获益小。目前可以说最为明确的是对于重度子痫前期合并有严重并发症或子痫者不适宜期待治疗。但是,例如重度子痫前期合并HELLP综合征时,若能控制病情且进展缓慢,可不急于终止妊娠。 也有些病例获得妊娠不易,虽然发生了子痫,但经治疗后病情控制稳定而孕周又小,根据个案处理原则这时并不是绝对不能进行期待疗法。但是需要清楚的是,实施期待疗法取决于病例的选择,但更关键的是母儿的监测条件和监测水平以及能否不失时机地终止妊娠———“钢丝要踩”但安全是根本。Sibai等[2]的研究还提出,严重的FGR并非是30孕周前重度子痫前期终止妊娠的绝对指征,在30孕周前, 新生儿死亡率与孕龄密切相关,而之后新生儿病死率与FGR密切相关;对伴严重FGR的30孕周前重度子痫前期,期待治疗并没有增加胎儿及新生儿病死率,也不影响妊娠孕周的延长,且可使胎儿进一步成熟。虽然有学者认为脐动脉舒张期血流反向是期待治疗的反指征,但要根据病例的具体情况而言,有些病例可以在严密监护下给予针对改善胎盘功能的治疗和抗凝治疗中获得纠正。此外已有许多临床研究显示不论是尿蛋白的增长速率还是尿蛋白的含量都未影响孕妇和围产结局,认为重度子痫前期仅伴有24h尿蛋白定量>5g并非是终止妊娠的指征[3-4]。在重度子痫前期期待治疗过程中,只要母亲与胎儿临床评估良好可靠,尿蛋白定量或增加程度不能成为母亲及胎儿结局的预测指标和终止妊娠的指征。
2　三级医疗机构为保障
　　鉴于子痫前期的疾病发病和临床特点,期待疗法只是在稳定病情的基础上延长孕龄,但并不能解除疾病,在期待治疗过程中随时有发生终末靶器官受累及的可能,也随时有停止期待治疗的可能。因此,三级医疗保健机构的多学科技术力量和新生儿加强护理中心是实施期待治疗和保证成效的关键场所。在决定期待治疗的方案后,不具备上述条件和资质的医疗机构,应及时宫内转诊,以保证孕妇及胎儿的进一步诊治。但是,即便转入三级医院但并未给予期待疗法,转诊益处也就只限于NICU了。
3　医患沟通为基础
　　对EOSP的处理个体化是其原则。能否采取期待治疗除了取决于胎儿和母体状况,以及病情严重程度和重症发生时间外,地区医疗水平、母儿救治条件、患者和家属的救治意愿和经济状况,以及社会支持力度也都是应考虑在内的因素。此外,早产儿近远期并发症和医疗花费以及此次妊娠对以后生育的影响都是需要考虑的。这些都应在选择期待治疗的同时与患者和家属进行有效沟通、坦诚分析和综合考虑。依据我国国情,患者的意愿及经济状况应视为重要影响因素之一。另外,在期待治疗过程中,由于重度子痫前期的病情复杂多变,医生需要随时随地地与患方交流信息。来自患方的信任和依赖、理解和支持是关系到能否积极配合、有效监控并获得良好疗效的关键。
4　病情监测是重点
　　监控和防范严重并发症的发生是期待治疗成功的关键。在期待过程中,不是等待并发症发生后才施与干预,主动监护和防范并发症的发生,将使母婴损害降到最小而获益最大。
4·1　监测指标　对于EOSP的病因和发病机制的认识有助于提高临床监测和治疗能力。近年病因学研究显示,血栓形成倾向(包括遗传性和获得性,前者如凝血因子ⅤLei-den基因突变等,后者如抗心磷脂抗体综合征等)与发病于32孕周前的EOSP、HELLP综合征、胎盘梗死、不明原因胎死宫内、FGR以及复发性流产密切相关,可能共享某些病因和发病机制[5]。也有研究显示发病于32孕周前EOSP可能与脂肪酸氧化代谢缺陷有关[6]。以32孕周为界定值更能反映发病时间与围产结局的关系以及胎盘存在的分子水平的差异[6-7]。在重度子痫前期的发病过程中,显示出个体间疾病发展的不平行性[8]。EOSP终末器官损害以胎盘(55·26％)和肝损害(15·79％)为主。有学者提出EOSP与晚发型重度子痫前期为两种不同的疾病,早发型者胎盘功能明显异常,为胎盘源性疾病,伴有较高的FGR发生率;而晚发型者胎盘功能改变最小,为机体系统性疾病。在期待治疗过程中应当严密观察母体终末器官受累和临床表现,以及相应实验室检查指标的动态变化及其异常发生时间,同时严密监测胎儿宫内安危和生长情况。对于EOSP与晚发型重度子痫前期的基础研究和临床研究已经提示,在EOSP病情发展监测中,除了常规监测指标外更要注重血小板、红细胞压积及凝血-纤溶功能检查、抗心磷脂抗体检查、D-二聚体和抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)检查以及抗β2糖蛋白抗体检查,同时血脂水平和乳酸脱氢酶(LDH)应作为EOSP患者的监测内容,必要时还可以进行免疫系统自身抗体项目的检查。对于EOSP期待治疗中的监控要点是依据个体异质性,有针对性的选择监测指标,并随病情变化动态观察[9]。不需要复杂和昂贵的技术手段,但也要注意避免过度监测和贻误病情。胎儿宫内安危监测和胎盘功能的监测是期待治疗的重要环节之一,更需要依据具体病情决定,如每日的胎动计数,至少每日1次的外电子监护(包括胎心和宫缩),生物物理评分,胎儿生长发育情况和羊水的估计,脐动脉血流的检查等。在某些严重病例或胎盘功能已经受影响的病例,有可能实施2次/d和3次/d的无负荷试验(NST),甚至更多次监测可以及时发现胎儿危险,及时救治。超声检查胎儿发育、脐带胎盘血流、胎盘内部回声变、胎盘大小及厚度等情况。只有经过仔细评估胎儿生长发育及孕妇状况良好,没有并发症发生的情况下,方可在门诊进行严密随访监测,随诊时间缩短至2~3d;否则应入院监测和治疗。重度子痫前期应在高危产科病房进行严密监测,依据具体病情进行监测项目和时间频度的增减。
　　在病情监测中注意母体-胎盘-胎儿三方面的结合,例如,对胎盘或脐血流异常者注重母体D-二聚体和抗心磷脂抗体及必要的免疫系统自身抗体谱检查和动态血压监测,脐血管胎盘病变与眼底检查、脐动脉血流速度收缩期与舒张期(S/D)比值之间成平行关系;对于EOSP尤其存在凝血-纤溶和血脂异常者注意胎盘、脐血流以及胎儿生长和羊水监测。同样,对于已经排除了胎儿畸形可能的FGR和中晚期发生的早发型单纯羊水过少病例,也要注意母体D-二聚体和抗心磷脂抗体等的检测,同时注意血压监测和子痫前期的防范。
4·2　监测注意事项　高血压和血压波动成为子痫前期血压变化的临床表现特点,而严重的血压升高是疾病恶性发展的临床表现, 是引发心血管和脑、肾等靶器官损害的重要危险因素。患者血管痉挛状况随时可发生变化,24h的血压变异性异常是高血压靶器官受损的重要相关因素,高血压患者存在着清晨血压浪潮,是心脑血管疾病高发时段,清晨血压成为重要的监测和治疗指标;收缩压和舒张压是影响高血压脑病和心血管疾病的重要因素,血压波动大与胎盘早剥和HELLP综合征的发生有关。因此,血压监测和控制是处理重度子痫前期的重要环节,也是期待治疗中避免和减缓心脑血管等严重并发症措施中的重要组成部分。仅在白天3次或者4次的血压监测并不能如实反映患者的24h的血压波动情况,动态血压监测(ambulatorybloodpres-suremonitoring,ABPM)可以了解24h的血压变异性,为药物控制提供信息。可以通过动态血压监测仪或者每隔1~
2h系列血压监测(夜间除外)获得。
　　体重过重或者增加迅速,提示机体可能存在过多液体潴留和隐性水肿,与血浆胶体渗透压(主要是白蛋白含量)、肾脏滤过功能有关。重症、合并低蛋白血症、水肿明显的患者应密切注意体重变化,每日测量,出现体重异常增加,或液体入量明显大于出量时,应检查血浆蛋白水平、肾功能等。部分患者因自身因素、环境因素等造成不显性失水(呼吸、出汗等)明显,也会造成计算上的液体出入量明显不平衡,在临床判断病情时应值得注意。
　　随意时间点的蛋白尿并不能准确反映尿蛋白的真实情况,通常24h尿蛋白定量能反映尿蛋白的严重程度。对于尿蛋白/肌酐比值能否准确反映严重的尿蛋白,仍是有争议和值得探索的问题。2005年的一项系统评价认为,随机尿样的尿蛋白/肌酐比值与24h尿蛋白定量结果密切相关,并且可能替代后者以增加患者的依从性,但是24h尿蛋白定量仍是子痫前期-子痫诊断的金标准[10]。在某些情况下24h尿标本无法获得时,12h尿蛋白定量也可从侧面较准确地反映24h尿蛋白定量情况[11]。
4·3　靶器官指标监测　EOSP的靶器官损害存在不平行性,根据个体异质性对终末靶器官损害相关指标进行针对性动态监测不容忽视。
　　头痛、意识及视觉障碍是高血压性脑部病变和子痫的常见前驱症状,但有些病例子痫发作前仅有上腹痛或反射亢进或恶心呕吐;体重过重也可能是子痫发作的第一征象;在某些病例,可以突然发生子痫或严重的靶器官损害,但无高血压临床表现,此时眼底检查存在的血管痉挛有助于临床认识;右上腹痛,伴恶心、呕吐是HELLP综合征的临床表现,EOSP要重视肝区叩诊;肝酶、乳酸脱氢酶、胆红素和血小板以及凝血功能等项目的动态观察是监测HELLP综合征发生发展的重要指标。超声检查可以及时发现肝被膜下血肿、脂肪肝和胸腹腔积液。超声监测胎盘大小、厚度及回声,及时发现胎盘微血栓形成和剥离前的早期亚临床变化阶段,同时密切注意腹部体征和胎心变化,可以帮助临床医师及早发现胎盘早剥。凝血功能的监测、血脂检查以及抗心磷脂抗体检测有助于诊断有无血栓形成倾向如抗磷脂抗体综合征。 
　　重视白蛋白水平的监测,当合并有严重的低蛋白血症时,适时补充白蛋白,维持血浆胶体渗透压可以稳定微循环,减少产前及产后心衰、肺水肿、脑水肿的发生。对于存在严重高血压的患者,心电图和心肌酶的监测可以发现早期的心脏受累,必要时进行超声心动图检查可以准确反映心脏功能,防止妊娠期高血压心脏病的发生。
　　对于病情较为平稳的重度子痫前期者,可以遵循每周1次的实验室检查原则。但对于病情进展者和实验室检查项目有异常者,每周1次的实验室检查常会延误病情观察,贻误抢救时机,动态地监测方能及时发现隐匿病情的急剧变化。
5　治疗处理重点
　　对EOSP患者,应减少运动,增加卧床休息,保证充足的睡眠时间,避免不良精神因素刺激。注意给予高蛋白、低脂饮食,避免高钠盐饮食,适量补充多种维生素,对钙摄入不足者补充钙剂。
　　预防惊厥首选硫酸镁。英国RCOG2006年的临床指南中推荐,对于胎儿未成熟的严重高血压患者,一旦决定期待治疗,即应开始使用硫酸镁,而不必等到决定分娩时。硫酸镁的使用应持续至产后24h,或最后一次子痫抽搐发作后的24h(除非有临床指征)。目前的临床应用时机为:用于重度子痫前期抗惊厥,尤其是有子痫前驱症状者;重度子痫前期临产后;重度子痫前期产后24h内以及预防子痫复发。在期待过程中,当病情控制稳定,并不需要进行持续性的应用,而是当病情变化和有发生子痫可能时预防性应用。依据病情变化进行个体化灵活应用是硫酸镁治疗的根本,尤其是EOSP存在着明显的个体异质性。
　　抗高血压治疗并维持稳定的目标血压是期待治疗得以持续的重要一步。过去临床一直较为注重舒张期血压的控制,当≥110mmHg时(1mmHg=0·133kPa)就需要应用抗高血压药物。舒张期血压在100~110mmHg区间内是否需要抗高血压治疗,并不明确,有学者认为可降低严重高血压的发生,但是可能减低新生儿出生体重。不过应注意,在血压升高超过生理调解范围时并不能提高胎盘的血供,而且EOSP病例的新生儿出生体重减低也难以用单一因素解释。对于轻度血压升高者(血压低于160/100mmHg者),应用降压药物可以降低其发展为严重高血压的风险,但是并不能降低子痫患病风险,也不降低围生儿病率和死亡率。而在2005年Martin等[12]研究认为在重度子痫前期-子痫患者收缩压超过155~160mmHg时,应考虑应用抗高血压药物。2006年英国RCOG建议收缩期血压≥160mmHg,或舒张期血压≥110mmHg时应用降压药物。至今还没有建立抗高血压药物应用的收缩期血压阈值,多数主张将收缩期血压≥170mmHg或≥160mmHg作为抗高血压药物应用的界值。目前降压药物种类并不少,但治疗重度子痫前期-子痫应选择不减少肾脏和胎盘血流的药物及对胎儿影响小的药物。酚妥拉明(regitine)、拉贝洛尔(labetalol)、硝苯地平(nifedipine)、硝酸甘油、乌拉地尔(urapidilhydrochloride)、硝普钠(sodiumnitroprusside)都是国内常用药物。应用降压药物不仅要注意规范性,还要注意有很大的个体差异,对每例患者需要根据对药物的反应进行药物种类和剂量调整。除非是严重高血压,一般不需要在开始时就静脉应用。
　　对静脉应用的患者当血压控制稳定后建议改用口服降压药。在口服降压时可采用联合方案。目前的研究并没有足够证据证明某一种药物优于另外一种,建议选用抗高血压药物时,应根据临床经验选用熟悉的药物,二氮嗪、酮色林、尼莫地平和硫酸镁不应作为抗高血压药物应用。在应用降压药物时注意平稳降压,尤其要注意控制清晨血压浪潮,从而防止或减缓心脑血管并发症的发生。最初时可以每5~15min监测一次血压及调整一次药物剂量,直至血压稳定并维持在150/(85~105)mmHg,以后每小时监测一次或相应延长检测时间,降压治疗的目标血压不要低于140/ 85mmHg。但在合并有肝脏、心脏或凝血功能障碍时,应用抗高血压治疗的血压标准可能需要降至更低。在同时应用硫酸镁时,因为其外周血管扩张作用,降压药物的效应可能被放大。
　　重度子痫前期患者普遍存在着低蛋白血症、循环血量的减少和血液浓缩。严重低蛋白血症可导致严重的胸腹水和心包积液,孕妇的循环不稳可造成难以控制的心衰、肺水肿等。在分娩前注意逐步纠正低蛋白血症是稳定产时和产后微循环并防止心衰肺水肿发生的有力措施之一。
　　大量的循证医学证据已经证实,糖皮质激素对于孕龄<34周的早产胎儿有促进胎肺发育成熟的作用。推荐药物为倍他米松12mg肌肉注射,1次/d,共2d;或地塞米松6mg肌肉注射,2次/d,共2d。
　　对于糖皮质激素在HELLP综合征中的应用仍无一致观点。糖皮质激素的应用,在部分患者可以改善血小板数目,以利于采用局部麻醉;也有研究表明产后大剂量地塞米松可以改善产后的实验室指标,延长糖皮质激素可以减少HELLP综合征恶化的发生。但是并没有证据表明糖皮质激素可以改善临床母体如肝脏、肺脏、肾脏等临床严重并发症。用法:产前地塞米松10mg静脉注射,1次/12h,产后血小板持续低或产后HELLP综合征继续用地塞米松10mg,静脉注射,1次/12h,共2次;5mg,静脉注射,1次/12h,至血小板计数≥100×109/L及LDH下降。
　　国内外学者研究显示抗凝治疗可改善重度子痫前期尤其是EOSP患者母婴结局。对EOSP的抗凝治疗要注重选择性、指征性和个体化性。但是关于药物如何选择、药物治疗剂量和持续时间等并没有统一意见。当出现凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血激酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)明显缩短,纤维蛋白原(Fib)明显增加;D-二聚体、纤维蛋白原降解产物(FDP)含量升高,AT-Ⅲ活性明显降低,血液黏滞度明显升高,或子宫动脉、脐动脉血流异常、严重FGR,或患者具有遗传性或获得性血栓形成倾向,或有先天性血栓形成倾向和(或)抗磷脂抗体(+)者可以给予抗凝治疗。
　　目前常用药物为低分子肝素(LMWH)。给药方法:达肝素(daheparin)5000U,皮下注射,每日1次或依诺肝素(enoxaparin)40mg,皮下注射,每日1次。一般疗程在7~10d,依据病情可以重复,必要时治疗可维持整个孕期。因孕妇尤其是EOSP患者是特殊人群,还是应注意凝血-纤溶
指标监测。
6　终止妊娠时机
　　期待治疗出现下列情况可以考虑终止妊娠:孕周已≥34周、在治疗过程中出现难以控制的高血压或有发生严重并发症的倾向时,如肌酐升高、持续重度头痛、上腹痛、肝功异常、血小板减少、HELLP综合征、子痫、心衰肺水肿等或者胎儿出现宫内危险,胎心监护异常、FGR经动态超声检测显示生长停滞等。近年美国的期待治疗时限已经从34孕周趋向于32孕周。保守时限的缩短意味着产科临床风险时期的缩短。但是,早产儿带来的远期后遗症和社会公共卫生健康问题仍然存在。近年对于胎龄在34周后的晚期早产儿远期并发症研究已经提示产科医生需要深思期待治疗至34周是否足够!2007年9月在意大利召开的第8届世界围产大会上,报告了37孕周以下的重度子痫前期的成功保守处理经验。依据我国国情,更需要考虑出生人口质量和生存期质量问题。
　　子痫前期或子痫最基本的处理原则是终止妊娠,其对母儿利益影响最小,有利于获得可健康成长婴儿和达到孕产妇完全康复。EOSP的期待治疗更加艰难,病例选择和病程监测及治疗与结局环环相扣、息息相关。