妊娠是一个复杂而又协调的过程，从免疫学的角度看，胚胎作为一种半同种异体抗原组织，却未受到母体的排斥而存活，这就是母体常表现的免疫耐受状态或妊娠免疫耐受。但其机理至今仍不清楚。有许多机制试图解释这种现象。而由母体蜕膜组织和胎盘滋养层组织共同构成的母-胎界面是妊娠免疫耐受的基础。从子宫内膜而来的蜕膜组织的免疫细胞及其免疫微环境就与之有密切的关系，同时蜕膜细胞能分泌大量的细胞因子，这些细胞因子通过相互诱生，受体表达的相互调节，以及生物学效应的相互联系形成动态平衡的细胞因子网络，在妊娠的不同阶段都发生一定程度的改变以适应不同时期生理的需要，在妊娠的早期，这些细胞因子的功能主要表现为免疫抑制。随着妊娠的进展，为胎儿胎盘的生长提供免疫营养，在妊娠晚期，蜕膜细胞因子的功能转化为免疫排斥，促进宫颈成熟，子宫收缩，发动分娩[1 ]。这种调节对维持妊娠的正常进行至关重要，也可能是妊娠免疫耐受的主要机制之一。除此之外，妊娠免疫耐受还受胎盘、滋养细胞及其所分泌的细胞因子系统等多因素的调控。本文就妊娠免疫耐受的研究认识作一综述。
1、蜕膜免疫细胞与妊娠免疫耐受
研究发现子宫蜕膜组织中含有一定量的的免疫细胞，如巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞和T细胞，其中最丰富的是NK细胞，它们在孕期类固醇激素的影响下，发生一系列的生理变化，通过分泌多种细胞因子，对子宫内膜起免疫调控作用，参与了妊娠免疫的调节。NK细胞是一类具有自发细胞毒活性的细胞，它能够无须事先致敏或借助组织相容性抗原即可使靶细胞溶解，当NK细胞与靶细胞接触后，立即释放穿孔素（perforin）等物质，渗透到靶细胞中使细胞而溶解死亡。NK细胞的表面具有特异性的白细胞分化抗原CD16和CD56抗原标记[2]其表面抗原有两类，一类为CD56+CD－CD3－，对胚胎起免疫防护作用；另一类为CD56+CD+CD3+，具有免疫排斥杀伤作用[3]。在正常妊娠时，蜕膜可能分泌某些免疫免疫抑制物，使蜕膜NK细胞与滋养层的杀伤作用受到抑制，蜕膜NK细胞与滋养层相互作用，对胚胎的植入和胎盘的形成，胎儿的生长发育起调节作用[4]。蜕膜CD56+CD16-NK细胞可表达多种细胞因子，这些细胞因子通过自分泌或旁分泌的方式刺激滋养细胞生长，促进胎盘生成及调节母儿间的免疫功能。除此之外，调节性T细胞（regulatory T cell,Treg）在调控免疫应答方面的作用也引起学者的兴趣和关注。其中CD4+CD25+Treg被认为是机体调节对外来抗原应答、维持免疫系统自稳状态的主要细胞，近年来研究发现CD4+CD25+Treg可能在妊娠免疫耐受中发挥极其重要的作用，其平衡的失调可能将影响妊娠的结局。已证实早期人类妊娠蜕膜中含有大量CD4+CD25+Treg，通过抗CD3刺激介导对T细胞增殖的强有力抑制，而且有剂量依赖性。Sasaki等[5]研究显示自然流产患者蜕膜CD4+CD25+Treg的量比正常要求人流患者显著降低。这些结果提示蜕膜CD4+CD25+Treg在母体对胚胎抗原免疫耐受的机制中起作用，也可能在妊娠维持的机制中起作用。现已证实妊娠时，在局部的母胎界面及全身都存在扩增现象，故推测其调节功能失调可能参与母体对胚胎抗原的排斥。Dieekmann等[6]发现人在体外是以细胞接触而非细胞因子依赖的方式对CD3特异的抗原活化的CD4+CD25-T细胞发挥直接的抑制作用，抑制其分泌IL-2，促进IL-10的分泌。CD4+CD25+Treg还对CD8+T细胞、免疫记忆细胞、抗原提呈细胞(APC)等均有广泛的抑制作用。动物实验显示CD4+CD25+Treg能溶解激活的抗原提呈B细胞和多克隆B细胞，并且这种作用是Fas/FasL依赖的[7]。而Fas／FasL系统对免疫耐受的调节有重要的作用。Cosmi等[8]发现CD4+CD25+Treg对Th1细胞增生的抑制作用明显强于Th2细胞，Treg作为Th1和Th2细胞调控者的作用逐渐浮出水面。椐此，CD4+CD25+Treg对Th1／Th2调节力度的差异可能系母胎耐受时Th1／Th2平衡的关键所在。Treg可能通过减少Thl细胞因子的产生间接发挥对细胞毒性细胞的抑制[9],通过一些免疫调控因子间接或直接的调节。然而CD4+CD25+Treg在妊娠中的作用研究刚起步，有诸多问题都有待进一步的深入研究。
2、Fas／FasL系统与妊娠免疫耐受
Fas又称Apo-1即CD95分子，人的Apo-1属于TNFR/NGFR（肿瘤生长因子受体/神经生长因子受体）超家族的I型跨膜蛋白，其3端含有多聚腺苷酸，包含8个内含子和9个外显子。FasL是属于TNF家族的Ⅱ型跨膜蛋白，是Fas的天然配体。由4个外显子和3个内含子组成。Fas只有与FasL结合后才能发挥作用，FasL与Fas在结构上的互补结合可引起Fas死亡域交联，启动死亡信号传导，通过胞内酪氨酸和丝/苏氨酸的磷酸化，激活第二信使，使胞内Ca2+ 浓度升高，从而激活Ca2+／Mg2+依赖的核酸酶，导致DNA断裂和固缩，诱导Fas细胞凋亡。因此，正常的Fas系统能有效清除过度激活的免疫活性细胞，从而下调免疫反应及细胞毒性淋巴细胞功能，在对异己抗原产生的外周免疫耐受中起重要作用。胎盘的细胞滋养层、蜕膜和合体滋养层细胞均发现有FasL的表达。滋养层细胞表达FasL可通过诱导母体免疫防御细胞的凋亡而建立母-胎耐受，抗FasL抗体可减少这些细胞的凋亡。Uckan-D等[10]发现在母胎界面的合体滋养细胞和滋养细胞外绒毛上有大量的FasL蛋白和mRNA转录，TUNEL法揭示胎盘组织中来源于母体的被激活的Fas 淋巴细胞凋亡。但Hammer-A等[11]报道在妊娠早期的绒毛细胞滋养层细胞、绒毛外滋养层细胞有明显的FasL膜定位染色而与母体血流接触的合体滋养细胞仅有点状反应，在末期妊娠也有同样的结果。而这些表明Fas/FasL系统并不是妊娠免疫耐受的唯一机制。还可能需要其它的机制参与共同发挥作用。
3、HLA-G与妊娠免疫耐受
HLA作为目前已知的具有最复杂多态性的人类基因系统，在免疫应答中占重要地位。人白细胞G抗原（HLA-G）是一种新发现的非经典HLA-Ⅰ类抗原（HLA-b），其在免疫耐受的建立中起着重要的作用。HLA-G选择性的在胎盘表达，不管是妊娠的早期还是足月胎盘，它主要表达在绒毛外细胞滋养细胞上，而在合体滋养细胞上只有少量的表达或没有表达。所有的绒毛外细胞滋养细胞(即增殖性和浸润陆绒毛外细胞滋养细胞、血管内滋养细胞和间质滋养细胞、胎盘床巨细胞和绒毛膜细胞滋养细胞)都表达HLA-G蛋白质[12]，绒毛膜绒毛间质中心的胎儿血管内皮细胞也可能表达sHLA-G。相反，母体螺旋动脉或脐带血管的内皮细胞上没有HLA-G表达。绒毛膜绒毛中心的间质HoPoauer细胞和妊娠早期绒毛膜板表达sHLA-G，在羊膜和羊水中也表达HLA-G[13]。最近还发现在早期胎盘和足月胎盘上有HLA-G、E的表达，而且绒毛外细胞滋养细胞既表达与β1微球蛋白结合HLA-G、C，也表达游离的HLA-G、C的重链。提示这几种HLA-I类分子在妊娠过程中协同起重要作用[14]。此外，滋养细胞在早期强表达HLA-G，随后表达逐渐下降。滋养细胞上表达的HL4-G与蜕膜NK细胞的抑制性受体结合，传入抑制性信号，从而抑制蜕膜NK细胞活性，保护滋养细胞免受蜕膜NK细胞杀伤，造成母体对胚胎抗原的免疫耐受并控制滋养细胞的迁移[14]。其中HLA-G1是一种主要的NK细胞抑制性配体[13]。目前发现识别HLA-G的NK细胞受体至少有3种是属于免疫球蛋白超家族的杀伤细胞抑制受体：即白细胞免疫球蛋白样受体-1/免疫球蛋白样转录产物-2(LIR-1/ILT-2)、ILT-4和p49[14]。其中p49作为一种HLA-G1特异性识别的抑制性受体，在外周血NK细胞上无表达，但在足月胎盘的母体蜕膜NK细胞上表达，因此，p49能起更重要的作用[15]。同时，HLA-G也能被活化转导信号的NK细胞受体识别胎盘种植部位表达HLA-G的绒毛外细胞滋养细胞和表达HLA-G识别受体的蜕膜NK细胞之间的接触可以调节母体细胞的细胞因子分泌，保护和促进滋养细胞及胚胎的生长发育。一方面通过mHLA-G抑制外周血单核细胞分泌白介素4(IL-4)，通过Shla-G刺激α-肿瘤坏死因子(α-TNF)及γ-IFN释放，抑制IL-3分泌[16]。另一方面表达HLA-G的滋养细胞通过分泌IL-10,选择性诱导自身和单核细胞表达HLA-G[15]。此外，HLA-G有利于滋养细胞逃避IL-2对它的生长抑制作用[17]。通过调节免疫因子参与了妊娠的免疫耐受。
4、Thl、Th2型细胞因子与妊娠免疫耐受
CD4+T辅助细胞(Th)按其分泌的细胞因子不同，分为Thl和Th2两个功能性亚群，Th1型细胞可分泌IFN-γ、TNF-β和IL-2，Th2型细胞可分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-1O。最近Mosmann 等发现CD4+ T细胞及一些非免疫细胞也可以产生上述细胞因子，一些学者将Thl、Th2型细胞分泌的因子称为Th1、Th2型细胞因子。妊娠中母体内Th1、Th2型细胞因子的改变和新的动态平衡的建立，有利于受精卵的着床和胎儿的发育，使妊娠正常进行。Th1型细胞因子的调控作用表现在参与细胞免疫、可激发迟发型变态反应，同时能激活单核巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)，诱导单核细胞因子的产生，参与炎症反应的发生。在妊娠中，Th1型细胞因子抑制HCG的分泌、蜕膜蛋白的合成，诱导滋养层细胞凋亡，直接或间接损害胎盘组织及胎儿，不利于妊娠。但是Th1型细胞因子也有利于妊娠的一面，妊娠后胎盘、蜕膜仍可分泌少量的Th1因子，在抵抗宫内感染方面起着重要作用。同时其他Th1型因子通过相互作用调节着胎盘的正常生长及维持着妊娠的继续进行。Th2型细胞因子主要与B细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞的增殖、分化与激活有关，并对IgG的产生具有选择性促进作用，主要介导体液免疫反应和参与速发型变态反应的发生。Th2型细胞因子有利于妊娠。胎盘组织产生的IL-4调节胎盘生长，抑制IL-2诱导的NK细胞活化，防止对滋养层的损伤，抑制蜕膜、羊膜分泌前列腺素E(PGE)，从而防止由于子宫收缩引起的流产、早产，促进IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)[18] IL-10主要来自单核细胞MHCⅡ类抗原等途径，选择性抑制IL-2、IFN-γ、TNF、GM-CSF等细胞因子的合成，从而使细胞免疫下降，降低巨噬细胞、NK细胞活性，降低淋巴毒素作用，使胚胎逃逸母体免疫，母体对胎儿免疫耐受，利于妊娠。Lin与Mosmann利用ELISA检测妊娠早、中、晚期孕鼠胚胎界面及外周血细胞因子含量，发现在整个妊娠过程中，很容易检测到IL-4、IL-5、IL-10和IL-3，整个免疫反应趋于以抗体介导的体液免疫为主[19]。王越等[20]通过采用ELLSA检测早孕妇女外周血Thl、Th2型细胞因子，结果表明早孕妇女IFN-γ分泌水平较正常未孕妇女明显降低，而IL-4分泌水平较正常未孕妇女明显增高，进一步说明了妊娠早期母体抑制Thl型细胞因子，而趋于Th2型细胞因子的调控。若母胎界面缺乏Th2型细胞因子，则可导致流产、早产，胎盘形成差，胎儿宫内生长迟缓(IUGR)，甚至胎儿死亡。Chaouat等报道CBA×DBA/2(流产率高达25％～30％)小鼠模型胎盘产生的IL-4、IL-10水平很低，IFN-γ含量则很高，同种异体免疫(即交配前7d腹腔注射Balb/c雄鼠的脾细胞)后，胎盘产生的II-4、IL-10水平提高，流产率降低，腹腔注射IL-10或抗IFN-γ亦使流产率下降，说明Th2型细胞因子对妊娠的维护作用[21]。妊娠后由于胚胎为半同种异植体，Th1、Th2细胞因子必须进行调整，即增强Th2型细胞因子介导的体液免疫，偏离Th1型细胞因子介导的细胞免疫，才能逃逸母体的免疫应答，维持妊娠。
5、一氧化氮与妊娠免疫耐受
一氧化氮（NO）作为一种脂溶性非肽类分子，无需与受体结合即易进入细胞内，具有介质、信使、免疫及细胞毒效应，并与许多免疫因子相互作用构成复杂的调控网络，发挥重要的作用。NO广泛参与妊娠免疫调节，同时NO的产生也受一系列免疫分子调控。胎盘是母体与胎儿物质交换的重要场所，也是母体对胎儿产生免疫耐受及母体保护胎儿免受某些外源病原体侵袭、维持妊娠的屏障。研究表明，巨噬细胞来源的iNOS对胎盘屏障的构成非常重要。iN0S在胎盘组织中广泛分布，并与某些免疫因子相互作用，是维持胎盘屏障作用的基础。免疫组化显示，正常孕妇各孕期羊膜及绒毛膜间质的纤维细胞均存在iNOS。蜕膜组织CDl4巨噬细胞阳性，而在CD14单核巨噬细胞浸润的胎膜组织同时显示有iN0S存在。羊膜上皮和绒毛滋养细胞则无iNOS。说明蜕膜巨噬细胞和胎膜纤维细胞的NOS参与构成正常妊娠胎盘免疫屏障，Hofbauer细胞显示iNOS表达阳性进一步说明iNOS对维持母胎免疫耐受非常重要。慢性羊膜炎时，巨噬细胞浸润增加，使NO产生增加则是胎盘通过NO介导免疫应答、阻止病原体人侵，从而维持屏障作用的结果[22]。有人发现，NO通过cGMP使T 细胞封闭于G0/G1期，不能对IL-12R产生应答，细胞免疫下降、即Th1型反应下降，从而使NO通过调节Th1/Th2免疫平衡维持妊娠耐受[23-24]，说明NO不仅是胎盘屏障的构成基础，而且还可通过免疫调节在妊娠免疫耐受中发挥重要作用。但要全面深入弄清NO的免疫学特性还需要进一步的研究。
    总之，妊娠免疫耐受的机制非常复杂，至今仍没有一种确切合理的理论能圆满解释全部现象。积极探索妊娠耐受的分子机制，不仅有助于流产、妊娠高血压综合症、胎儿宫内发育迟缓等诸多妊娠疾病发病机理的研究和筛选有效的治疗药物和方法。同时也可为减轻同种异体器官的移植排斥反应并诱导免疫耐受开辟一条新路。为临床器官移植也将大有裨益。