围绝经期综合征以往称更年期综合征,是妇女在绝经前后由于雌激素水平波动或下降所致的以植物神经系统功能紊乱为主,伴有神经心理症状的一组症候群。多发生于45-55岁之间。在绝经过渡期这些症状已开始出现,可持续到绝经后2-3年,少数人可持续到绝经后5-10年症状才有所减轻或消失。绝经前切除双侧卵巢的妇女,在手术后2周即可出现围绝经期综合征的表现,术后2个月达高峰,约持续2年之久。
  国内外文献统计报道,在绝经前后的一般时间,90%的妇女都有轻重不等的围绝经期综合征的表现,其症状程度不一,有个体差异,受社会环境及个性特征等因素影响。绝大多数妇女通过自身调节及适宜的保健服务都能适应顺利渡过。但有10-15%妇女症状较严重影响正常的生活及工作。
发病机理
  1.内分泌因素:卵巢功能减退,血中雌-孕激素水平降低,使正常的下丘脑-垂体-卵巢轴之间平衡失调,FSH-LH分泌增多,直接影响了植物神经中枢及其支配下的各脏器功能,从而出现一系列植物神经功能失调的症状。在卵巢切除或放疗后雌激素急剧下降,症状更为明显,而雌激素补充治疗后可迅速改善。
  2. 神经介质:血b-内啡肽及其自身抗体含量明显降低,引起神经内分泌调节功能紊乱所致。5-羟色胺(5-HT)水平异常,与情绪变化密切相关。
  3.遗传因素:有报告11对孪生姐妹围绝经期综合征开始时间完全相同,症状和持续时间也极相近。
  4.其他: 与个体人格特征、神经类型有关,另外与职业、文化水平与围绝经期综合征的发病及症状严重程度也有密切的关系。大量临床实践证明,患围绝经期综合征的患者多数神经类型不稳定,且有精神压抑或精神上受过较强烈刺激的病史,而性格开朗、神经类型稳定,经常从事体力劳动的人发生绝经综合征者较少,即使发生也较轻,消退亦较快。说明该病的发病与高级神经活动有关。
临床表现
其主要症状归纳为:
  1.精神神经症状:其临床特征为围绝经期首次发病,多伴有性功能衰退,主要精神症状是忧郁、焦虑、多疑等,可有两种类型:①兴奋型:表现为情绪烦躁、易激动、失眠、注意力不集中、多言多语、大声哭闹等神经质样症状。②抑郁型:烦躁、焦虑、内心不安、甚至惊慌恐惧,记忆力减退、缺乏自信、行动迟缓,严重者对外界冷淡,丧失情绪反应,甚至发展成严重的抑郁性神经官能症。围绝经期抑郁症是指初次发病于围绝经期,以焦虑不安和情绪低落为主要症状的疾病,属于情感性精神障碍,发病年龄女性多在45-55岁。
  据统计绝经妇女精神神经症状发生率为58%,其中忧郁(78%)、淡漠(65%)、激动(72%)、失眠(52%)。约1/3有头痛,头部紧箍感,枕部和颈部疼痛向背部放射。也有人出现感觉异常,常见的有走路漂浮,登高眩晕,皮肤划痕、瘙痒及蚁走感,咽喉部异物梗阻等。
  2.血管舒缩症状:调查6174围绝经妇女中有血管舒缩症状者占50.9%。潮红、潮热为最常见且典型症状,患者时感自胸部向颈及面部扩散的阵阵上涌的热浪,同时上述部位皮肤有弥散性或片状发红,伴有出汗,汗后又有畏寒。一般潮红与潮热同时出现。
  潮红、潮热是妇女进入围绝经期后的特征性症状,82%患者此症状可持续一年以上,有时还能维持到绝经后5年左右,发作的频率,严重程度及持续时间个体差异很大,发作多在下午、黄昏或夜间,往往在活动进食、穿衣、盖被过多等热量增加的情况下容易发作,有偶然发作、时间短促;有每天数次、持续数秒至数分,严重者频繁发作,每天发作30-50次,持续10-15分钟。影响情绪、工作、睡眠。症状在绝经前及绝经早期较严重,随绝经时间进展,发作频度及强度亦渐渐减退,最后自然消失。
  潮热发作与雌激素减少有关。血管舒缩平衡失调,功能不稳定,以致血管突然扩张,皮肤血流加速。有研究提出雌激素水平降低后,FSH、LH增加也是诱因之一。当反复检测潮热患者血浆FSH及LH浓度,发现潮热发作前垂体脉冲样释放LH,潮热发作时间与血清LH上升相一致,症状程度与LH峰值高度呈正比。但发现垂体切除者也有潮热发生,故有学者认为FSH、LH释放并非潮热发作的直接原因,潮热与LH释放可能同时由垂体以上神经中枢诱发。近年的研究提出:雌激素分泌的下降干扰了神经介质儿茶酚胺,引起多巴胺(DA)/去甲肾上腺素(NE)比率改变,影响了5羟色胺(5-HT)的代谢过程及正常分泌,而5-HT系统与GnRH神经元、交感神经系统及体温调节中枢关系密切,当中枢5-HT系统活性增强时,直接或间接刺激GnRH神经元并使体温调节中枢不稳定,导致潮热发作及LH释放增加。且5-HT本身也为低分子致热源,当其分泌增加时也使潮热发作。
  潮红发作数年后能自然消失,除上述神经内分泌因素外,与植物神经系统功能障碍也有关。当雌激素水平下降时,下丘脑植物神经中枢的副交感神经稳定作用减弱,从而产生反应性交感神经张力过高,对颈交感神经发生作用,产生区域性血管扩张。也因头、颈、胸、背这些区域的植物神经系统更敏感,而潮热最为显著。绝经后期、植物神经系统已逐渐适应,在重新调整下达到新的平衡,于是潮热症状自然消失。
  3.心血管症状:28.9%患者有假性心绞痛,有时伴心悸、胸闷等。症状发生常受精神因素影响,且易变多样;症状多、体征少,心功能良好,心电图及运动试验大都正常,24小时动态心电图监测属正常生理范围,症状发作时用扩血管药物不见改善。有些妇女除出现上述心血管症状外,心电图亦可有改变,但冠脉造影结果呈阴性。一些学者描述围绝经期妇女出现的这样一组心血管症候群很像心血管病中的X综合征。此外,约有15.2%患者出现高血压,其特点为收缩压升高、舒张压不高,阵发性发作,血压升高时出现头昏、头痛、胸闷、心慌。一些病例用雌激素治疗后可下降。
  4.泌尿生殖系统症状:绝经后,由于雌激素的缺乏,泌尿生殖道逐渐发生萎缩性改变,使局部组织的抵抗力降低而引起炎症性改变。常见症状与疾病有:
  (1)萎缩性尿道炎、尿道口肉阜、膀胱炎:症状为小便困难,尿道口疼痛,尿频、尿急、尿失禁,但无脓尿。用雌激素治疗后症状改善及尿道肉阜可慢慢消失。
  (2)老年性阴道炎:绝经后妇女约有30%会发生老年性阴道炎,主要症状为白带增多,外阴瘙痒、阴道灼热感,检查发现阴道粘膜充血,有粘膜下出血点,阴道PH值增高,如无禁忌可遵医嘱用雌激素治疗。
  (3)子宫脱垂,阴道前后壁(膀胱、直肠)膨出:由于雌激素水平下降,盆底肌肉失去张力,韧带及结缔组织弹性及坚韧度降低,盆底变松弛。膀胱底、主韧带,肛提肌、及肛门括约肌往往受到影响,可发生子宫脱垂,膀胱膨出,直肠膨出,伴、尿贮留、尿失禁、排便困难。
  (4)性功能:可能减退,主要由于雌激素缺乏,阴道萎缩,分泌减少,造成性生活疼痛,而惧怕同房。在局部雌激素治疗后可明显改善。
  5.其它:
  骨骼系统:伴随绝经后骨量丢失,可出现全身及腰背部疼痛。如发生骨质疏松症,则可发生骨折等,根据骨折部位的不同而表现相应的症状。
皮肤: 由于雌激素低落导致胶原丢失变薄,出现色素斑,皮肤搔痒等。头发易于脱落,阴、腋毛稀少。绝经后初期卵巢间质分泌雄激素多时可出现汗毛增多,躯体脂肪向心性分布,体型发生改变。乳房下垂,失去弹性。
 
围绝经期综合征的诊断
根据临床表现包括年龄、病史、症状及体格检查,诊断较易确定。辅助检查:
  1.阴道涂片:显示底、中层细胞为主。
  2.激素测定:1)雌激素:雌二醇低于20pg/ml,微微克/毫升或60nmol/l,微微克分子/升,可协助诊断。2)促性腺激素:FSH、LH均可大于40国际单位/升,FSH比LH上升更早、更高。
  3.B超检查: 可显示子宫和卵巢大小,帮助排除妇科的器质性疾病。
  围绝经期也是许多器质性疾病的好发阶段,因此应认真的进行鉴别诊断,应与冠心病、高血压病、甲状腺功能亢进,精神病以及妇科器质性疾病相鉴别。
围绝经期综合征的治疗
  治疗应从多方面,多层次入手,综合治疗。单一措施不能满足治疗的需要。对于围绝经期保健知识的宣教,有助于妇女认识围绝经期的整个生理过程,了解各种症状的发生以利于配合各种医疗措施。而不良生活方式习惯的改变、饮食结构的调整、加强锻炼等有助于绝经相关并发症的预防。多个学科的合作可以更好的达到治疗目的。但限于篇幅,本文将重点讨论妇科方面的治疗措施,主要为绝经后的性激素治疗与植物药治疗。
  1. 性激素治疗(Hormone Therapy, HT)在国内应用已有20余年的历史,其应用范围与方法在不断修正与完善。由于该疗法应用的普及,特别是在WHI与MWS(百万妇女研究)结果发表后,其应用状况得到进一步的改善。
  HT是一种医疗措施,而不是一种能应用于所有绝经后妇女的保健措施。应用时应该严格掌握适应证,除外禁忌证,只有符合适应证的妇女才考虑该疗法。
  对于HT的禁忌证与以往相比无改变,凡有禁忌证患者不推荐应用HT。而无禁忌证,有慎用证的妇女,需要临床医生根据情况考虑,如子宫肌瘤患者如肌瘤大小在3cm以内,单发可以考虑应用,但需严密监测,如肌瘤生长迅速,则停药。再如子宫内膜异位症患者,如果手术切除干净,病灶残存少,病人无明显自觉症状,或在应用GnRHa等药物常规疗程治疗后,可以酌情考虑,但以上情况皆需患者知情同意。
  实施HT治疗的步骤,在性激素治疗指南中明确列出,须先行治疗前评估,主要是在详细了解病史,完成体检及相应的辅助检查后进行个体化分析,重点为适应证,禁忌证与慎用证的确定,是最重要的基本步骤。而药物选择以天然雌激素为主;方案的确立可根据患者的意愿,如是否接受周期性的阴道出血等情况决定;用药途径以口服给药为多见,如伴有肝功能的轻度异常或合并肝脏、胆道疾病可选用经皮肤给药。其它途径如经阴道、鼻、宫腔内等可酌情选择。
  治疗中随诊主要针对其安全性与疗效,及时发现与HT相关的副反应,以做出处理。
  对于治疗时间的长短,目前尚无统一的建议,个体化很重要,有部分妇女在停药后又可能出现绝经相关症状,需要重新评估患者的全身状况及平衡利弊后,再决定是否进一步治疗。随诊是增加HT依从性与安全性的重要步骤,定期的随诊可及时发现与药物相关的副作用,解除患者思想中的顾虑,并且对疗效的观察很重要。
  (一)适应证问题,主要包括以下三方面,这是已经得到公认的观点。
  1.    绝经相关症状严重,影响生活质量
  2.    泌尿生殖道萎缩相关的问题
  3.    低骨量及绝经后骨质疏松症
  上述三项指征已被大量的资料证实HT治疗的有效性。
  (二)开始应用时机
  在卵巢功能开始减退及出现更年期相关症状后即可开始应用。目前最新观点为强调在‘激素治疗窗口期’开始用药。具体情况为妇女进入过渡期以后,有上述适应证,要求治疗,即可以开始HT。
激素治疗窗口期主要是针对冠心病的一级预防而言。女性伴随绝经可发生冠心病患病率的逐渐增高,在绝经后的数年上升超过男性,研究提示其主要原因是由于血脂,胰岛素抵抗,脂肪向心性分布,炎性因子、C反应蛋白的增加等问题。但这些问题都是与雄激素密切相关的。从心血管疾病的发生特点来讲,有起病早,发病晚的特点, Strong JP等发现外伤事故死亡尸检178名30-34岁妇女的冠脉壁70%脂肪条纹,35%微小纤维斑块,45-55岁冠脉动脉粥样硬化的进展恰为围绝经期。65岁冠脉冠状动脉粥样硬化斑块为炎性反应、坏死、钙化、血管新生、破裂等不可逆病变。因此,在血管水平预防脂肪条纹或微小纤维斑块的发展,才是真正的一级预防,应在45-55岁时启用,此时适当ET,可能稳定AS发展。这一点正符合从绝经过渡期开始,女性的心血管危险因素开始增加的情况。其中的重要因素是血脂的改变,例如HDL水平的降低,LDL水平的升高与总胆固醇的增加。因此,提出心血管疾病的预防窗口期为45岁-55岁之间。同时,窗口期用药可以早期有效缓解更年期相关症状,有效预防绝经后骨质疏松症。
  2.  植物药治疗
  目前,临床上治疗妇女更年期综合征主要用“激素补充疗法。激素替代疗法对潮热等更年期症状疗效确切,但是患者担心长期的不利影响,例如对乳腺的影响,同时少部分女性可伴有恶心、呕吐、头晕、乏力、乳房胀痛及间断性子宫出血等副作用。不是每一个更年期妇女都适合雌激素补充疗法,有些患者,例如合并有禁忌症者,如肝肾功能不全、黑色素瘤患者、系统性红斑狼疮、血栓栓塞性疾病等患者均不能应用该治疗,另一些子宫肌瘤患者和子宫内膜异位症患者应用激素替代治疗后,病灶有可能生长,其他如严重高血压、糖尿病患者均应在控制血压和血糖后再使用。因而,限制了性激素的使用,接受率只有需要治疗患者的1%左右。
  升麻制剂是一种植物药,可用于更年期症状治疗的药物,2004年北美绝经学会(NAMS) 推荐:“对于那些有绝经相关血管舒缩症状的妇女,首先考虑改变生活方式, 并尝试合用非处方药,如升麻制剂等” 。
  升麻在北美绝经学会的声明中被推荐作为血管舒缩症状的非处方治疗药物,其药理作用是多方面的,升麻属植物不但具有调节内分泌和神经功能、舒张血管的功能,还有抗骨质疏松、降血脂、抗炎、解热镇痛、抗溃疡、解毒、抑制核苷转运抗病毒、抗突变等多种药理作用,其中对中枢神经递质的调节作用是其治疗绝经相关症状的药理基础。国内学者以大鼠和小鼠去卵巢为实验模型,根据围绝经期综合征的机制和临床表现,对升麻制剂希明婷的主要药效学作用研究结果表明:希明婷对去卵巢大鼠内分泌功能有调节作用;对戊巴比妥钠诱发大脑中枢产生睡眠有协同作用,对苯丙胺诱导大脑中枢兴奋和士的宁诱导脊髓中枢兴奋有抑制效应,推断希明婷对围绝经期综合征患者的中枢神经系统会有镇静安神的作用;且希明婷能有效对抗拟胆碱能药物诱发动物外周交感神经的兴奋性,这将有益于改善围绝经期综合征的临床症状。一般药理研究结果表明:希明婷对小鼠神经系统、麻醉大鼠和犬的呼吸及循环系统无明显不良影响。
  希明婷片就是以升麻为原料,经提取有效成分研制而成的中药二类新药。药理学及药效学试验结果表明,该药具有调节内分泌和神经功能的作用,能够抑制汗腺分泌、抑制烦躁、促进睡眠等。其适应症主要有:围绝经期妇女有潮热、出汗等血管舒缩症状或烦躁、失眠、焦虑等神经精神症状的患者;有雌激素绝对和相对禁忌的围绝经期患者; 手术绝经的患者需要治疗绝经相关症状的;经前期综合症患者。希明婷片于2001年7月27日获得国家食品药品监督管理局新药临床研究批件。从2001年10月至11月在中国中医研究院西苑医院进行希明婷片Ⅰ期临床试验,目的是评价健康人体对希明婷片的耐受性,该试验未观察到不良事件,所有受试者各个观察时间点的生命体征波动均在正常生理范围内,实验室检查未见明显异常。随后分别于2002年、2003年对218例、492例女性围绝经期患者进行Ⅱ期、Ⅲ期临床试验,主要目的是评价希明婷片治疗女性围绝经期综合征的有效性和安全性,结果表明,希明婷片能够有效地缓解女性围绝经期综合征植物神经紊乱相关症状以及一系列精神症状,提高生活质量。尤其对烘热汗出、烦躁易怒、失眠、胁痛、头晕耳鸣、腰膝酸痛、忧郁寡欢等临床症状有效,其中Ⅲ期烘热汗出有效率为81.32%,烦燥易怒有效率为80.49%,总有效率为79.40%。希明婷片安全性较好,临床试验中没有发现特殊的血液学、生化、心电图等实验室检查指标的改变。其不良反应主要表现为头痛、头晕、双腿双髋疼痛、胃脘不适等,与安慰剂组比较其结果无统计学意义,且均为轻中度不良反应,不会引起受试者器质性病理改变,无需治疗,停药后自行缓解,两组均未发生严重不良事件。综合全部临床试验结果,结合临床治疗常规,其推荐的临床给药方案为50mg/次,3次/日,4周为一个疗程。
  传统的治疗绝经相关疾病方案是性激素补充,但是接受性激素治疗的患者非常有限。升麻制剂虽是植物药但不是植物雌激素。通过对升麻制剂的药理和临床研究,证明升麻制剂治疗女性绝经症状是一种安全有效的药物,其合理应用并不增加子宫内膜厚度,不刺激乳腺细胞的增生,对子宫内膜癌患者和乳腺癌患者是安全可行的。在临床应用中,推荐希明婷用于有更年期症状,要求治疗的患者,特别是合并雌激素禁忌症或慎用征,或患者对性激素疗法顾忌过多的患者。但需要强调的是,不能误认为希明婷是雌激素,不能用于调整月经或增加内膜厚度等治疗。
  综上所述,更年期综合症发生率高,严重影响绝经后妇女的生活质量与身体健康,需要接受治疗。治疗方法很多,常用的有性激素补充治疗与植物药治疗,各有利弊,临床需要做出正确选择。