摘要:难治性子宫内膜异位症(内异症)往往对一般药物治疗效果较差。资料显示GnRH-a治疗可取得较好的疗效,内异症伴有慢性盆腔疼痛等需要长期或反复给药者,GnRH-a联合反向添加疗法无疑具有更重要的地位。此外,芳香化酶抑制剂及免疫治疗也在研究及开发中,有望成为有效的难治性内异症的治疗药物。
　　关键词:子宫内膜异位症;促性腺激素释放激素激动剂;反向添加疗法;芳香化酶抑制剂;免疫治疗
　　难治性子宫内膜异位症(内异症)由于其“难治性”特点,往往对一般药物治疗效果较差。临床研究及文献报道的资料显示,促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)治疗可取得较好的疗效,此外芳香化酶抑制剂及免疫治疗也在研究及开发中,有望成为有效的难治性内异症的治疗药物。

　　1　GnRH-a及反向添加疗法

　　1·1　GnRH-a治疗内异症的作用机制　GnRH-a为人工合成的10肽化合物,其作用与天然的GnRH相同,能促进垂体细胞释放LH和FSH。但因其与垂体GnRH受体亲和力强,且对肽酶分解的感受性降低,故其活性较天然的GnRH高数十倍至百倍。若长期连续应用GnRH-a,垂体GnRH受体被耗尽,将对垂体产生相反的降调节作用,即垂体分泌的促性腺激素减少,3~6周内导致卵巢分泌的激素显著下降,出现暂时性绝经,又称为“药物性卵巢切除”。如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、达菲林(triptore-lin)缓释剂即为临床疗效肯定的长效针剂。
　　1·2　雌激素阈值假说与反向添加(add-back)疗法　Gn- RH-a可导致严重的低雌激素血症,可出现潮热、出汗等绝经期症状,并对骨代谢产生影响。Barbieri[1]发现雌激素相关靶组织与疾病对雌二醇(E2)作用的敏感性不同,E2浓度如刺激乳腺癌为>36·6~73·2pmol/L,子宫肌瘤>54·9~91·5pmol/L,骨丢失<73·2~109·8pmol/L,内异症>109·8~164·7pmol/L。从而提出雌激素阈值(也即治疗窗)的设想,即当E2浓度在109·8~164·7pmol/L时,不会刺激异位内膜的生长,且也能保护骨量的丢失。
　　目前应用GnRH-a与另一种或几种药物合用,如甾体激素、降钙素、双磷酸盐等以防治其副反应,即为反向添加疗法(反加疗法)。
　　1·3　GnRH-a与反加疗法治疗难治性内异症的临床研究
　　1·3·1　手术与GnRH-a联合用药　保守性手术后内异灶的复发是难治性内异症的主要特点之一。 
　　目前大多数学者的微小病变或潜在的肉眼难及的病灶得到抑制、萎缩和退化,从而达到防止和延缓复发的目的。Jee等[2]回顾性队列研究,观察卵巢内膜样囊肿保守性手术后使用GnRH-a治疗3、4、6个月及不用药的期待疗法共4个组的复发情况,以超声确证内膜样囊肿复发为指标;结果认为GnRH-a 治疗6个月对复发率有更好的影响。Vercellini[3]进行了19 个中心的病例对照研究,比较内异症保守性手术后辅助激素治疗与不辅加任何药物治疗的复发情况。共有269例轻或中度内异症患者行保守性手术,随机分为A组(戈舍瑞林皮下注射6个月)、B组期待疗法,共随访2年,观察疼痛症状的复发。结果A组13·1％的患者复发,明显低于B组的36·5％;而A组复发所需的时间则明显长于B组。国内谷杭芝等[4]比较了保守性手术联合药物治疗卵巢内异症的复发情况,术后分别予GnRH-a、内美通治疗3~6个月,随访12~32个月。结果证实GnRH-a组复发率(7·5％)明显低于期待疗法组(33·3％),也明显低于内美通治疗组(22·4％)。胡迎春等[5]对重度内异症腹腔镜保守性手术后采用抑那通治疗3~6个月,随访6~24个月,发现与未用药组相比较,抑那通治疗可以显著降低复发率并提高妊娠率。
　　1·3·2　反加疗法　由于单用GnRH-a治疗导致的低雌激素症状及对骨代谢的不利影响,目前对GnRH-a治疗方案提出了改进措施。如反减疗法(draw-backtherapy)、延长间隔给药疗法(extendedintervaldosingregimen)及反加疗法等。目前反加疗法作为一种主流方法,已得到了较为广泛的认可与应用。
　　有关反加疗法开始应用的时间目前尚无统一标准。有研究认为疗程超过3个月时应使用反加疗法,也有研究认为应随GnRH-a一起使用。Kiesel等[6]对是否应推迟反向添加治疗的时间进行了研究,123例内异症患者注射戈舍瑞林24周(戈舍瑞林3·6mg,每4周1次),同时分别口服安慰剂,美罗孕酮(每天10mg)24周(即刻反加治疗),或12周安慰剂后给予美罗孕酮(每天10mg)12周(延迟反加治疗)。观察r-AFS评分下降≥50％者数量。尽管两组间无统计学意义,但即刻反加组评分下降者多于延迟反加组。虽3组骨密度均较基线水平显著下降,但反加组下降程度较低。在开始治疗的12周,与延迟反加组相比,即刻反加组潮热患者数明显少。总之,认为对内异症患者采用戈舍瑞林治疗时,延迟反加治疗似乎并无特殊益处。但是不同类型药物与不同剂量的反加疗法及不同患者的反应性可能导致不同的治疗结果。因此,个体化的反加疗法应用是必要的,也是值得研究的。
　　Ugur等[7]用GnRH-a及低剂量丹那唑治疗重度内异症,5例Ⅳ期内异症患者每月肌注1次3·75mg曲普瑞林,同时口服丹那唑100mg/d,治疗6个月。治疗前后行腹腔镜检查,治疗后r-AFS评分及内异灶评分均显著下降,没有观察到血脂和肝代谢的副反应。低雌激素症状与油性皮肤是最突出的主诉,1例患者体重增加了6kg。作者认为此种方法是治疗重度内异症的有效方案,且没有严重的副反应。
　　我们曾予国产丙氨瑞林或配合炔诺酮(3·125mg/d口服)治疗难治性内异症10例(8例为内异症手术后复发,2例为阴道内异灶结节,均经病理证实),持续3~6个月,所有患者痛经、性交痛、腹泻、阴道流血等症状迅速消失,卵巢巧克力囊肿及阴道壁结节缩小,血清IgA水平显著下降[8]。低剂量炔诺酮合并应用对肝、肾功能及血脂成分未见不良影响。GnRH-a治疗后IgA水平下降可能与异位内膜活动停止、炎性反应改善有关。
　　针对已生育的育龄患者的难治性内异症,我们采用GnRH-a与口服避孕药联合治疗方法,取得较好的疗效[9]。14例确诊为重度子宫内膜异位症者(大多伴子宫腺肌病,6例为手术后复发,其余病例伴严重的痛经症状并经一般药物治疗不能满意控制)接受了治疗。采用诺雷得3·6mg,每隔28d皮下注射1次,共6次;于注射第4支时反加口服妈富隆共3个周期;在GnRH-a注射完毕后,妈富隆仍周期性单独继续服用共6个周期。总观察疗程为12个月。于治疗前、治疗后3、6、9、12个月比较疼痛症状评分、异位灶大小、生殖激素水平变化及低雌激素症状。我们的观察结果显示,GnRH-a与口服避孕药的联合疗法在控制重度子宫内膜异位症疼痛、缩小异位病灶、缓解低雌激素血症等方面证实是安全有效的;采用周期联合雌孕激素的反加疗法,月经可按期来潮,临床证实耐受性好,且对妇女心理有良好的调适作用;对于已生育的无口服避孕药禁忌的育龄妇女患病者尤其适用。
　　内异症伴有慢性盆腔疼痛等需要长期或反复给药者,反加疗法无疑具有更重要的地位。Zupi等[10]比较GnRH-a、GnRH-a+雌孕激素(经皮E225μg+口服炔诺酮5mg)、口服避孕药(炔雌醇30μg、孕二烯酮0·75mg)3种方法分别治疗内异症疼痛1年,证实GnRH-a反加疗法组可以降低骨丢失,很好的缓解疼痛,并有更好的生活质量,对于反复疼痛患者的长期治疗有更好的安全性。
　　Laufer[11]指出大多数青少年内异症患者的主要治疗手段是连续、联合使用雌、孕激素终止月经。对仍然存在疼痛症状的患者,GnRH-a同时进行反加治疗可以有效缓解症状。由于青少年处于骨密度增加的特殊时期,应用GnRH-a应特别慎重。而骨量丢失问题可以通过反加疗法避免。并指出对于长期应用GnRH-a及反加疗法的青少年内异症患者,初期6~8个月的治疗后仍应严密检测骨密度变化,直到16岁后大约每两年检查1次。

　　2　芳香化酶抑制剂

　　内异症是雌激素依赖性疾病,芳香化酶是雌激素合成的关键酶,故芳香化酶的研究成为内异症研究的一个新领域,芳香化酶抑制剂作为一种治疗的新方法受到人们关注。
　　芳香化酶抑制剂可以通过抑制卵巢和卵巢外组织芳香化酶的活性,降低血清和病灶局部雌激素的浓度,并可降低局部芳香化酶的表达。目前常用的芳香化酶抑制剂以阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)为代表。
　　1998年Takayama等[12]首次报道用阿那曲唑治疗1例绝经后妇女复发的内异灶治疗获得成功。此后至2004、2005年陆续又有一些绝经后妇女复发内异灶治疗获得成功的报道。近来逐渐将研究转向绝经前患者。Ailawadi等[13]用来曲唑配合醋酸炔诺酮治疗6个月,10例绝经前内异症患者的病情在腹腔镜及组织病理学水平上的检测均好转,并使9例既往治疗无效的内异症引起的慢性盆腔疼痛症状明显减轻。Soysal等[14]应用GnRHa+阿那曲唑治疗保守性手术后仍有异位灶的绝经前患者,取得较好疗效。症状复发中位时间延长,疾病复发率降低,疗效优于单用GnRH-a组。2005年Amsterdam等[15]用阿那曲唑(1mg/d)和口服避孕药(每片含20μg乙炔雌二醇和0·1mg左旋炔诺酮)治疗15例常规方法治疗失败的盆腔疼痛绝经前内异症患者共6个月,14例均有明显缓解。Verma等[16]近期报道对4例绝经前常规治疗疗效不佳的难治性内异症的慢性盆腔疼痛患者,用阿那曲唑或来曲唑治疗取得显著改善,主要副反应是不规则流血和关节痛。也有不够满意的报道,Remorgida等[17]对12例以往药物和手术治疗无效的内异症伴疼痛症状患者采用来曲唑联合地索高诺酮治疗,所有患者均经腹腔镜确诊,分期为Ⅳ期。预期治疗为6个月。
　　结果所有患者均未完成6个月治疗,因为全部发生了卵巢囊肿,治疗时间的中位数为84d(56~112d)。治疗终止时,所有患者痛经和性交困难都有显著改善。随访3个月,痛经症状迅速复发。提示芳香化酶抑制剂对绝经前妇女可能有卵巢刺激作用,引发囊肿发生。
　　以上研究显示,芳香化酶抑制剂对常规治疗失败的内异症患者可以获得良好的疗效,是有前景的治疗药物。其副反应主要是低雌激素症状,如轻度潮热、骨密度降低及不规则阴道流血等,可以通过一些措施改进。但目前还缺乏大样本随机对照的临床研究证实其疗效与作用,临床前研究也需要进一步拓展。芳香化酶抑制剂在临床的广泛应用可能还需要经历一段时间。

　　3　免疫治疗

　　内异症患者腹腔免疫系统,尤其是自然杀伤细胞活性受到损害。从而使内异灶细胞凋亡过程减弱,导致随经血逆流的内膜细胞存活。这使内异症与自身免疫疾病有某些相似之处。近来研究已显示一些免疫调节剂及抗炎药物可能成为未来有希望的治疗药物。
　　3·1　肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂　重组人TNF-α结合蛋白(r-hTBP)在实验性内异症鼠实验中可以降低腹膜内异症病灶的大小达64％。同样在狒狒的随机对照实验研究中,显示r-hTBP有效抑制了内异灶的发展及内异灶相关的粘连[18]。如在将来人类妇女试验中证实,可能成为一种新的有效治疗内异症药物。
　　3·2　基质金属蛋白酶抑制剂(matrixmetalloproteinasein-hibitors)　裸鼠试验中,已发现MMP抑制剂可以抑制人类内膜异位灶的生长,但尚未有临床报告公布。
　　3·3　环氧合酶-2抑制剂(cycloxygenase-2inhibitors)　Dogan等[19]应用环氧合酶抑制剂治疗实验性大鼠子宫内膜异位症,发现有抑制生长及促进萎缩的作用。
　　3·4　中医药物的免疫调节作用　我国中医药物如散洁镇痛胶囊、丹莪妇康煎膏等已成为治疗内异症公认的有效药物。采用中医辨证施治,平衡机体脏腑可以改善患者免疫功能,发挥有效的免疫调节作用,这也可能是中医药物发挥有效作用的机制之一,值得进一步研究。