妊娠肝内胆汁淤积症临床研究进展

 

 

[关键词] 胆汁淤积，产科

[Key words] Cholestasis Obstetric

 

妊娠肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy ICP）现常称产科胆汁淤积症（obstetric cholestasis OC），为妊娠特有疾病，常发生于妊娠中晚期，临床上以皮肤瘙痒、生化上以肝内胆汁淤积的血液学指标异常、病程上以临床表现及生化异常在产后迅速消失或恢复正常为特征。可导致早产，明显增加围生儿死亡率，但其病因及发病机制尚不明确，因此，妊娠肝内胆汁淤积症临床诊断与处理流程受到产科临床工作者的广泛关注。

一、临床流行病学及病因假说

ICP发生具有明显的地理分布特点。南美智利ICP发病率6.5~15.6，为全球高发地区，其中南美印第安混血儿发病率最高；中国长江流域发病率1~4，其中成都5.2^[1]，为亚洲高发区；北欧波罗的海波的尼亚湾以瑞典为代表的斯堪的纳维亚(Scandinavia)1~3、芬兰1、波兰1.5，为欧洲高发区，意大利0.34~0.7、欧洲其余地区仅1~2/万；澳大利亚0.2~0.8；尚未见非洲ICP发生率的英文文献报道。

同时，ICP具有明显的种族聚集性和家族倾向性，复发率高。南美印第安混血儿发病率最高。ICP复发率约30；双胎妊娠ICP发生率高，ICP患者中，多胎达3.5；ICP冬季发病率高，冬季占30^[2]。

ICP病因不清，发病机制不明，目前认为可能与下列因素相关：肝脏对孕期生理性增加的雌激素代谢异常或反应敏感性过强；妊娠免疫失调；多因素共同作用，遗传因素决定ICP的易感性，环境因素诱发ICP的发生并决定其严重程度。

二、病理

目前发现的ICP病理改变主要表现在肝脏和胎盘。肝小叶结构完整、肝索排列整齐，肝小叶中央区毛细胆管内轻度胆汁淤积及胆栓形成，淤胆明显处少量肝细胞成点状淤胆性变性或坏死，但无明显灶片状炎性浸润、变形及坏死改变。胎盘绒毛纤维素样坏死、绒毛合体细胞结节增多、细胞滋养层细胞增生肿胀、绒毛间质水肿有空泡形成，表现为绒毛水肿、血管合体膜增厚、绒毛间腔狭窄30。

三、临床表现

1. 妊娠期皮肤瘙痒：典型瘙痒首发于手脚掌，逐渐向四肢发展，波及前胸后背、乳房及腹壁等，严重者可出现耳心及阴道瘙痒。妊娠期皮肤瘙痒为ICP的首发症状，多发生于妊娠中晚期，无皮疹等皮损表现，但可见皮肤抓痕，影响睡眠，是绝大多数ICP患者就诊的直接原因，是早期发现ICP最重要的临床线索。妊娠瘙痒于产后数小时至1~2d内消失，罕有持续至产后一周以上者。

2. 妊娠黄疸：约20的ICP患者有轻度梗阻性黄疸表现。

3. 脂溶性消化不良：肝内胆汁淤积导致胆盐分泌不足，影响脂肪及脂溶性物质的消化和吸收，可致食欲不振、便溏、脂肪泄等，但无明显的恶心、呕吐、厌油、乏力等消化道症状，也无明显肝病体征。

4. 辅助检查：血清胆汁酸（TBA）水平升高、转氨酶水平轻-中度升高；血清胆红素水平升高，但不超过170&mumol/L（10mg/dl）；肝炎病毒血清标志物无活动型肝炎表现；超声检查肝脏大小正常、肝实质回声均匀；纤维蛋白原、凝血酶原活动度、凝血功能正常。

5. 症状、体征及其生化异常在产后迅速消失或恢复正常。

四、妊娠结局

1. 对孕产妇的影响：瘙痒影响睡眠；脂溶性物质消化吸收不良；由于脂溶性维生素消化吸收不良，肝脏合成维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ减少，产后出血增加；胎儿缺氧导致剖宫产率提高，ICP剖宫产率可达85以上^[1]。

2. 对胎儿的影响：早产、羊水胎粪污染、死胎以及产时胎儿窘迫甚至死产，增加围产儿死亡率^[1]。

先兆早产率近20，近90发生于32周后，先兆早产病例中发生死胎几乎占所有ICP死胎的50；早产率24，近90为剖宫产导致的医源性早产，但95以上孕周分布于34周以后。

羊水胎粪污染率23，40发生于临产前。ICP羊水胎粪污染可能是胆汁酸刺激胎儿结肠机械运动的结果。胎粪是胆汁酸的重要来源，高浓度的胆汁酸对胎盘绒毛静脉有浓度依赖性血管收缩作用，羊水胎粪污染也可能是ICP胎儿缺氧的重要原因。

围生儿死亡率22.5&permil，是同期总的围生儿死亡率6&permil~8&permil的3倍，其中死胎占56，80发生于妊娠35周后，所作胎心监护均无异常发现，95的死胎、死产突然发生于先兆早产、偶然宫缩或临产初期。

新生儿窒息发生率7.1；剖宫产率85.9，胎儿生长受限(FGR) 发生率0.9，产后出血率1.4，8.1ICP患者合并子痫前期。近期也有新生儿胆汁性肺炎（neonatal bile acid pneumonia）的文献报告^[3]。

3. 围生结局特点：早在1976年，英国医生Reid在智利就详细报道了产科胆汁淤积症的围生儿结局，指出ICP围生儿死亡多于未足月正式临产前突然发生；Rioseco（1994）报道，羊水胎粪污染也是ICP的主要特征之一，ICP羊水胎粪污染40发生于临产前，但常规胎儿监护手段难以预测ICP胎儿预后。

ICP症状程度及生化异常水平与死胎关系不确切，终止妊娠的决定不应取决于生化异常水平。但有文献报告，瘙痒症状发生时间、血清胆汁酸水平与早产和胎儿预后相关^[4]，胆汁酸水平＞40 µmol/L、转氨酶（ALT）水平＞200 U/L预示胎儿结局不良^[5]。

羊水指数结合NST是简单有效的胎儿监护方法。虽然常规胎儿监护手段难以预测ICP胎儿预后，但胎动异常、羊膜腔穿刺判断羊水胎粪污染及胎肺成熟度^[6]、以及胎心基线变异平滑^[1]对判断胎儿预后仍具有积极意义。胎心基线变异平滑及胎动减少或减弱，可能是ICP子宫-胎盘-胎儿单位对子宫收缩、羊水胎粪污染应激代偿功能不足的早期表现。胎儿监护时导致胎儿缺氧甚至死亡的决定性因素可能尚未出现，一旦这些诱因出现，并超过子宫-胎盘-胎儿单位的储备代偿功能，就可能突然导致严重胎儿缺氧直至死亡，可以说是防不胜防^[1]。

4. 胎儿缺氧原因及假说：胎儿窘迫及胎儿死亡是ICP的主要危害。胎儿死亡是胎儿缺氧的结果，但其原因及机制不清。

（1）胎盘基础病变作用：Costoya（1980）、刘伯宁（1988）、Kaar（1980）分别对ICP胎盘进行组织形态学、计量学及绒毛间腔血流动力学研究显示，胎盘绒毛间腔较正常狭窄30左右；ICP胎盘组织计量学研究也显示，胎盘绒毛表面积及绒毛胎儿毛细血管表面积正常，即ICP胎盘绒毛血管合体膜交换表面积仍正常。王晓东（1998）对ICP离体胎盘小叶进行双面灌流研究发现，ICP胎盘膜对氧气的扩散功能在正常范围。

ICP胎盘的基础并变为绒毛间腔狭窄30左右，但其胎盘绒毛交换表面积在正常范围，并且对氧的扩散功能正常。正常情况下胎盘绒毛间腔血流量仅50参与胎儿交换，只有绒毛间腔血流量减少至50才会危及胎儿，导致胎儿缺氧。因此，在无其他应激因素存在时，ICP胎盘因其绒毛间腔狭窄仅引起胎盘血氧储备功能下降30左右，尚无因胎盘绒毛间腔灌流不足及胎盘膜扩散功能障碍导致胎儿慢性缺氧及发育迟缓的证据。ICP胎盘在胎儿缺氧过程中仅起基础病变作用^[7]。

（2）胎儿缺氧应激诱因：ICP围产儿死亡多于未足月正式临产前突然发生，不规律或规律性子宫收缩可能是ICP胎儿缺氧的重要诱因^[1]。Sepulveda（1991）报道，胆汁酸对游离胎盘绒毛静脉有浓度依赖性血管收缩作用，ICP胎盘表面绒毛血管腔内外高水平胆汁酸引起胎盘绒毛血管痉挛。羊水胎粪污染是ICP的主要特征之一，40发生于临产前，胎粪是羊水胆汁酸的重要来源。尤其是在羊水胎粪污染时，可能导致胎儿血液灌流及氧供急剧下降而急性缺氧。因此，张耀（2000）报道，羊水胎粪污染可能是ICP胎儿缺氧的重要诱因。

（3）胎儿缺氧性质：对ICP胎儿缺氧性质经历了一个&ldquo从慢性缺氧向急性缺氧转变&rdquo的认识过程。因为胎盘绒毛间腔较正常狭窄30左右，故在上世纪90年代前，多数学者认为ICP胎儿缺氧是一个慢性过程。但ICP胎盘因其绒毛间腔狭窄仅引起胎盘血氧储备功能下降30左右，同时，FGR发生率仅0.9，缺乏ICP胎儿慢性缺氧的临床证据^[1]。

促红细胞生成素是胎儿慢性缺氧的敏感指标，次黄嘌呤是胎儿急性缺氧的敏感指标。王晓东（1998）、张耀（2000）分别报道，ICP胎儿脐血促红细胞生成素水平低于正常胎儿，ICP胎儿缺氧时脐血次黄嘌呤水平明显高于正常胎儿。因此，ICP胎儿缺氧可能是一个急性过程^[7]。

目前多数学者接受ICP胎儿缺氧是一个急性过程的观点，但ICP胎儿急性缺氧的机制尚不明了。

（4）胎儿缺氧假说：ICP胎盘绒毛间腔血氧储备代偿功能下降30，ICP子宫-胎盘-胎儿单位的应激代偿调节机制减弱或丧失^[8-10]，可能导致ICP子宫-胎盘-胎儿单位急性应激代偿调节机制不全。因此有学者设想，在ICP胎盘绒毛间腔血氧储备功能下降30的基础上，当子宫-胎盘-胎儿单位急性缺氧应激时可能因缺乏代偿能力而发生胎儿急性缺氧甚至死亡。

五、诊断

妊娠中晚期出现以皮肤瘙痒为主的症状在排除皮肤及其他肝脏疾病以后即应疑诊ICP。Reyes（1992）总结ICP诊断要点如下：妊娠期皮肤瘙痒为主的症状；血清胆汁酸水平升高或合并转氨酶水平轻-中度升高；可伴有轻度黄疸；脂溶性消化不良，如食欲不振、便溏、脂肪泄等，但无明显的恶心、呕吐、厌油、乏力等消化道症状，也无明显肝病体征；妊娠是皮肤瘙痒及生化异常的惟一原因，症状、体征及其生化异常在产后迅速消失或恢复正常。疑诊ICP后，需要完成以下诊断流程：

1. 血清胆汁酸、转氨酶水平检查。

2. 排除皮肤疾病：皮肤瘙痒以夜间为甚，影响睡眠。查体无皮疹等皮损表现，但可见皮肤抓痕。

3. 排除肝胆系统其他疾病^[11]：无恶心、呕吐、厌油、乏力、腹胀、肝区痛等明显消化道症状；无重度黄疸、肝肿大、肝区叩击痛等体征；肝炎病毒、EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）血清学标志物，肝、肾功能，以及尿胆红素水平等实验室检查，排除病毒性肝炎及重型肝病；尚需排除自身免疫性等慢性活动性肝病。超声检查肝脏大小正常、肝实质回声均匀、无肝内胆管结石。

4. 评价肝脏损害的严重程度：转氨酶水平轻-中度升高，最大值ALT达800IU/L以上、AST达700IU/L以上；血清胆红素水平升高，但不超过170&mumol/L（10mg/dl）^[2]。纤维蛋白原、凝血酶原活动度、凝血功能正常。及时发现和排除重型肝病。

5. 产后随访：症状及其生化异常在产后迅速消失或恢复正常。产后10d后复查肝脏功能及胆汁酸水平^[12]。若生化异常产后6周仍持续存在需要排除潜在的肝胆疾病。

妊娠期皮肤瘙痒症状、以及以血清转氨酶和/或胆汁酸水平升高为突出表现的肝脏功能受损是诊断ICP的两个基本条件，TBA水平正常不能排除ICP诊断^[11]。在ICP发病早期血清转氨酶水平升高时，仍有近20的病例TBA还处于正常水平，胆汁淤积可能并非皮肤瘙痒和转氨酶升高的唯一原因，胆汁酸在ICP发病机制中可能还不是一个十分上游的因素^[2]。

妊娠期皮肤瘙痒是绝大多数ICP患者就诊的直接原因，是早期发现ICP最重要的临床线索，查体可见皮肤抓痕。绝大多数ICP患者在肝功能异常之前数天至数周即表现为皮肤瘙痒，对于妊娠期皮肤瘙痒，应每1~2周监测1次肝脏功能^[13]。除妊娠期皮肤瘙痒外，尚有不到5的病例首发症状不典型：分别以血清转氨酶升高、黄疸症状、腹泻、尿黄、肝区疼痛为首发表现，其后逐渐出现皮肤瘙痒^[2]。

对于有ICP史的孕妇，产前检查应密切关注有无皮肤瘙痒症状、有无皮肤抓痕，当超过前次ICP发病孕周仍无皮肤瘙痒表现，也应检查肝脏功能和TBA，并定期监测，以排除ICP复发。对具有易感因素者，不漏掉发现ICP的早期临床线索。有无皮肤瘙痒、皮肤抓痕，同时留意ICP早期的不典型表现，如肝酶升高、黄疸症状、腹泻、尿黄、肝区疼痛等。

六、产科处理

由于ICP病因及发病机制不清，产科处理原则仍为缓解症状、改善生化异常，延长孕周、改善胎儿预后。产科处理流程包括早期诊断、按高危妊娠管理、1~2周产前检查1次。

1. 早期诊断：重视妊娠瘙痒，尤其对有ICP高危因素者，应密切监测胆汁酸及转氨酶水平，早期诊断，按高危妊娠管理。

2. 加强监护：监测病情变化，包括症状、体征，血清胆汁酸、转氨酶、胆红素及白/球蛋白水平等，凝血功能；1~2周评价1次病情，评价肝脏损害的严重程度，及时发现重型肝病。监测子宫收缩；连续胎动计数、胎心率电子监护，加强胎儿监护。

3. 以下情况需进行积极产科处理：症状重、影响睡眠；血清胆汁酸、转氨酶水平升高； 有宫缩，先兆早产；连续胎动计数减少或胎动减弱、胎心率变异消失或无应激试验无反应。

4. 产科处理方案：妊娠28周以前，可在门诊处理，妊娠28~32周后，可收入院治疗。

（1）加强监护，1~2周评价1次病情。

（2）促进胆汁排泄：目前临床常使用的药物包括熊去氧胆酸（UDCA）^{[5 14]}、地塞米松^{[5 15]}，但地塞米松不作为一线治疗药物。尚无足够的证据支持S-腺苷氮氨酸（SAMe）对ICP的治疗作用^{[16 17]}。肝脏功能中度损害、血清胆汁酸水平较高（&ge20&mumol/L），必要时可加用熊去氧胆酸（优思弗Ursofalk）250~750mg tid或qid，疗程2~3周；Hirvioja（1992）使用地塞米松10~12mg/d，7d后减量，疗程10d，对ICP也有一定疗效。10葡萄糖液1000ml、维生素C2~3g、肌苷0.4g、丹参注射液6~8ml，低分子右旋糖苷500ml，每日一剂静脉点滴，7~14d一疗程，对ICP也有一定治疗作用。

（3）积极防治早产：可选择硫酸镁、利托君（retodrine）、钙通道阻滞剂等。利托君（retodrine）10mg q6~12h，Hearne（2000）报道钙通道阻滞剂如硝苯地平10mg q6~8h也能有效抑制宫缩。

（4）促进胎儿生长及胎肺发育：对胎儿生长受限（FGR）应积极治疗，妊娠35周前，用糖皮质激素促进胎肺发育。

（5）预防母儿出血：维生素K₁ 10mg im qd，共3d。

（6）适时终止妊娠：妊娠35周后，若出现病情进展、宫缩不能抑制、胎动异常、胎心率变异消失或无应激试验无反应、羊水胎粪污染等，应把握时机，积极终止妊娠。ICP胎儿一旦胎肺成熟即应考虑终止妊娠。

对偶有宫缩、先兆早产的ICP病例，除有效防治宫缩、重视羊水胎粪污染外，妊娠35周前应入院治疗、待产；妊娠32周后有效预防、治疗ICP先兆早产对降低围生儿死亡率具有重要意义；ICP治疗过程中应加强监护，及时评价病情变化，加强先兆早产、偶然宫缩、或临产初期时的胎儿监护，捕捉胎儿缺氧征兆，严密监测胎动、宫缩变化，若连续胎动计数减少减弱、胎心率变异消失或无应激试验无反应，应进一步行胎儿生物物理评分，密切观察宫缩及羊水胎粪污染情况，警惕胎儿急性缺氧，把握妊娠35周后终止妊娠的时机。

（7）终止妊娠方式：ICP围生儿死亡多于未足月正式临产前突然发生，机制不明，常因捕捉到的胎儿缺氧征兆而积极以剖宫产终止妊娠。对于皮肤瘙痒较重、生化异常明显（TBA＞40 µmol/L、ALT＞200 U/L ），尤其孕32周前发病伴有黄疸或先兆早产、合并双胎妊娠、FGR，以及有ICP死胎、死产史者，应积极行择期剖宫产终止妊娠。经阴道分娩者，产程早期（潜伏期及活跃早期）加强胎儿监护、人工破膜观察羊水情况，放宽剖宫产指征，第二产程宜行会阴切开术并尽量避免阴道助产，产程中若有异常积极以剖宫产结束分娩。

（8）预防新生儿出血：产前产后注射维生素K₁、避免较困难的助产。

 

ICP病因及发病机制不明。皮肤瘙痒症状，以血清转氨酶和胆汁酸水平升高为突出表现的肝脏功能受损，产前羊水胎粪污染，先兆早产、偶然宫缩、或临产初期突然发生胎儿死亡是ICP的显著特点，把握终止妊娠时机，可能是降低围生儿死亡率的重要措施。

 

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