摘要：目的 探讨卵巢癌患者化疗后脂肪肝的发生及其变化。方法 选择2004年1月至2008年1月北京大学人民医院145例卵巢癌术后患者，分别在化疗前，化疗期和随访期定期进行肝功能生化检查及腹部超声检查，了解脂肪肝发生与体重指教(BMI)、化疗方案及疗程关系。结果 145例卵巢癌化疗后出现脂肪肝31例(21.38％)，其中轻-中度脂肪肝29例，重度脂肪肝2例。化疗后1、3、6和≥8疗程，其发生率分别为0、11.03％、18.62％和21.38％。15例脂肪肝患者出现肝功能异常，28例血脂异常。化疗前后BMI分别为23.81±5.32和24.80±5.25，差异有统计学意义(P<0.05)。化疗前并发轻度脂肪肝6例，2例化疗后发展为重度脂肪肝。化疗结束后6个月随访复查：化疗后出现的3l例脂肪肝患者中，1例重度脂肪肝患者转化中度，14例轻-中度恢复正常，9例肝功能异常患者恢复为正常。化疗前合并脂肪肝的6例患者中，1例轻．中度脂肪肝患者转化为正常，1例重度患者转化为中度；1例Ⅲ度肝功能异常患者转化为Ⅰ度。结论卵巢癌患者术后化疗可引起脂肪肝和高脂血症，并可加重其病情。

　　化疗是卵巢癌主要辅助治疗手段，而化疗药物对机体各系统器官均有不同程度的影响，其中可对脂代谢产生影响，导致脂肪肝。而脂肪肝的发生与发展也可能进一步影响肿瘤的化疗。目前，有关妇科恶性肿瘤化疗期间脂肪肝的发生文献报道较少，尤其对化疗前合并脂肪肝患者的影响文献报道更少。本文对2004年1月至2008年1月收治的145例卵巢癌化疗前后肝脏声像图的改变、肝功能及血脂的变化进行总结分析，旨在了解化疗与脂肪肝的发生与发展，为临床提供帮助。

1 资料与方法

　　1.1 一般资料病例来源：2004年1月至2008年1月北京大学人民医院收治145例卵巢癌患者，所有患者均进行肿瘤细胞减灭术和规范的化疗。其中．化疗前合并脂肪肝者6例，年龄平均64岁(48-72岁)。肿瘤的病理类型：浆液性乳头状囊腺癌2例，浆液性腺癌1例，子宫内膜样癌1例，混合上皮癌1例。混合型腺癌1例。ⅢcG2期2例，ⅢcG3期2例，IV G2期2例。TP方案(泰素+顺铂)5例，CP方案(环磷酰胺+顺铂)1例，化疗6-12疗程。

　　145例卵巢癌术后化疗出现脂肪肝3l例，年龄平均为53岁(40-7l岁)，肿瘤的临床分期为(FIGO 2003标准)Ⅱ．期患者1例，ⅡcG2期2例，ⅢcG2期11例，ⅢcG3期15例，ⅣG2期1例，ⅣG3期1例。肿瘤的病理类型：浆液性乳头状囊腺癌17例，黏液性乳头状囊腺癌6例，子宫内膜样癌4例。成熟性畸胎瘤腺癌变1例，移行细胞癌1例。颗粒细胞瘤1例，上皮性恶性肿瘤1例。化疗采用以铂类为主的方案。

　　1.2 研究方法所有患者分别于术前、化疗的每个周期前后、化疗结束后半年检查血脂、肝功能状况。其中血脂检查内容为：胆固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、高密脂蛋白(HDL)、低密脂蛋白(LDL)；肝功能检查包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、
乳酸脱氢酶(LDH)和谷氨酰转肽酶(GGT)，并同时行肝脏超声检查，了解肝脏形态学有无改变。

　　1.3 诊断标准脂肪肝诊断和分度标准，按回声衰减程度不同将脂肪肝分为三度。轻度脂肪肝：肝脏大小形态正常，肝内实质回声密集，增强，后场回声减弱不明显，肝内管状结构尚清晰，膈肌清晰。中度脂肪肝：肝脏大小形态正常或轻、中度增大，前场回声增强后场衰减，管状结构走向模糊，尚可辨认。重度脂肪肝：肝脏增大，形态饱满，肝角圆纯，前场回声明显增强，后场衰减明显，甚至呈无回声区，管状结构难以辨认。

　　化疗对肝功能的影响的分度，依据WHO标准，分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ度。

　　高脂血症的诊断，其定义为CHOL、TG、HDL、LDL其中任何一项高出正常即为高脂血症。

　　1.4 统计学分析 采用配对t检验和卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

　　2.1 卵巢癌患者化疗后脂肪肝发病情况 145例卵巢癌患者术后化疗后出现脂肪肝31例，占21.38％。这些患者化疗前检查肝功能指标及血脂指标结果均无异常，超声检查提示肝脏形态大小正常，肝静脉清晰，回声均质正常，未见脂肪变和肿瘤转移。

　　化疗后15例出现肝功能异常(其中Ⅰ度11例、Ⅱ度2例、Ⅲ度2例)，ALT升高占66.6％，AST升高占60.O％，LDH升高占53.3％，GGT升高者3例，ALP升高者1例。

　　31例患者中合并高脂血症28例，其中TG升高占96.4％，LDL升高占46.4％，CHOL升高占21.4％。化疗后29例超声显示轻-中度脂肪肝，表现为实质回声增强增密，血管纹理欠清晰，门脉不宽，肝内胆管无扩张。2例提示重度脂肪肝，超声显示实质回声增强增密，后方声衰竭，血管
结构显示不清。

　　2.2 化疗后发生脂肪肝患者体重指数的变化31例脂肪肝患者化疗前后的体重指数分别为23.81±5.32，24.80±5.25。两者差异有统计学意义(P<0.05)，提示化疗后体重指数明显升高。

　　2.3 化疗后发生脂肪肝与化疗方案及疗程的关系 31例脂肪肝患者所采用化疗方案包括泰素+伯尔定方案(TP)23例。环磷酰胺+阿霉素+顺铂方案(CAP)4例，环磷酰胺+顺铂方案(CP)2例，博来霉素+VPl6+顺铂方案(BEP)2例，中位化疗8个疗程(6-24疗程)。脂肪肝发生与化疗疗程，见表1。化疗后l、3、6和≥8疗程，脂肪肝的发生率分别为0，11.03％，18.62％和21.38％，统计学显示化疗疗程与脂肪肝发病率有统计学意义(P<O．05)。

　　　　　　　　　表1 化疗疗程与脂肪肝发生的关系
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疗程　　轻中度脂肪肝（例）　　重度脂肪肝（例）　　总发生率
--------------------------------------------------------------------------
1　　　　　　0　　　　　　　　　  0　　　　　　　　 0
3　　　　　　16　　　　　　　　　0　　　　　　　　 11.03
6　　　　　　27　　　　　　　　　0　　　　　　　　 18.62
≥8 　　　　　29　　　　　　　　　2　　　　　　　　 21.38
--------------------------------------------------------------------------

　　2.4 化疗后发生脂肪肝患者化疗期间与随访期间肝功能和血脂的变化15例合并肝功能异常者，给予常规保肝药物(肝泰乐、甘利欣、双环醇片等)，结果5例肝功能(I度)转为正常，2例Ⅱ度下降为I度，6例0一I度无变化。而2例肝功能Ⅲ度患者转化为重度脂肪肝。

　　28例合并高脂血症患者化疗期间给予调整饮食和药物降脂治疗，结果9例血脂水平转为正常，7例水平下降，但12例血脂水平增高。另外，31例脂肪肝患者中，化疗前合并高血压6例，合并糖尿病4例。化疗后新出现高血糖症者5例，无新发高血压患者。

　　化疗结束后6个月随访复查：重度脂肪肝患者(2例)中有1例转化为中度脂肪肝，轻．中度脂肪肝患者(29例)中14例恢复为正常。15例仍为轻．中度脂肪肝；肝功能异常患者(15例)中9例恢复为正常，6例患者肝功能I度；28例高脂血症患者中，10例恢复正常．18例患者血脂仍异常，其中三酰甘油升高者占96％。2例高血糖症者血糖水平恢复正常。

　　2.5 化疗前合并脂肪肝患者的病情变化化疗前6例脂肪肝患者中，合并高脂血症5例。合并糖尿病3例，高血压1例；2例肝功能异常(I度)。化疗后出现高血糖症者2例、高脂血症者1例；5例化疗前合并高血脂症者随化疗疗程增加TG水平明显升高。2例化疗前肝功能异常(I度)患者，化疗后发展成重度脂肪肝，肝功能异常转化为Ⅲ度，其中l例合并高血压、1例合并糖尿病。

　　化疗结束后半年复查，6例术前合并轻度脂肪肝患者，4例轻-中度脂肪肝中1例转化为正常。2例重度脂肪肝中1例转化为中度：2例Ⅲ度肝功能异常患者中1例恢复正常，1例肝功能异常转化为I度；6例血脂异常患者仅1例恢复正常，余5例患者血脂仍异常，均为三酰甘油升高。2例高血糖症者均恢复正常。

3 讨论

　　肝脏是脂肪代谢的重要场所。当肝脏对脂肪合成能力增加和(或)转运入血的能力下降时，脂类物质(主要为三酰甘油)在肝内蓄积过多，超过肝脏重量的5％，或在组织学上50％以上的肝实质脂肪化时，即为脂肪肝。

　　3.1 脂肪肝发病率 目前国内外文献报道正常人群脂肪肝的发病率约为10％，但有关肿瘤患者，尤其是化疗后患者的脂肪肝的发病率文献报道较少。本组145例卵巢癌患者术后化疗后脂肪肝的发生达21.38％，明显高于正常人群脂肪肝的发病，提示癌症患者化疗及其他因素可能引起脂肪肝。

　　3.2 脂肪肝发病相关因素脂肪肝不是一个独立的疾病，而是由多种疾病和原因引起的肝脏脂肪性变。常见原因为肥胖、酒精中毒、糖尿病；其次为营养失调、药物中毒、激素的影响、妊娠、遗传等。化疗可能导致脂肪肝形成的主要原因是与化疗药物的毒性作用有关。化疗药物在抑制肿瘤细胞的增殖的同时，还可以通过阻断细胞核mRNA的产生，抑制肝脏蛋白质的合成．减缓脂肪酸的氧化，减少肝内三酰甘油的释放，形成脂肪肝。

　　肥胖也是导致脂肪肝的重要原因。本文患者化疗前的体重指数与化疗后的体重指数变化差异有统计学意义，提示脂肪肝发生与体重指数增加有关。而化疗患者体重增加，可能系化疗期间患者由于不注意平衡饮食，过分注重营养和大量补充高能量食物，导致体重增加有关，尤其泰素(TP)化疗患者，需在化疗前口服地塞米松脱敏，而地塞米松可刺激食欲、摄人量明显大于消耗量，引起超重和肥胖。

　　王微等报道，高TG血症与脂肪肝发病率呈正相关，随着TG浓度的升高，脂肪肝发生率也升高。本文化疗前5例脂肪肝和化疗后的28例脂肪肝患者中合并高脂血症，且血脂异常1℃升高占96.4％，进一步提示血脂异常与脂肪肝发病密切相关，尤其与高TG血症关系密切。

　　本文31例脂肪肝患者合并15例化疗后出现肝功能异常，考虑除与脂肪肝病变有关外，化疗药物也是引起的肝损害的主要因素之一，其机制可能为：(1)肝细胞坏死药物在肝细胞内代谢后，中间的毒性产物可造成肝细胞坏死，且这些中间产物还可以与蛋白质结合，引起自身免疫性肝细胞损害。(2)肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死。发病机理和药物造成的肝细胞线粒体损害有关。(3)胆汁淤积。化疗药物可引起肝细胞与胆汁分泌。有关的细胞器的损伤引起肝内胆汁淤积。(4)肝血管损害。一些化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病，特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时，更易引起肝静脉内皮细胞损害，导致静脉硬化和血栓形等引起肝功能异常。

　　3.3 化疗与对脂肪肝的相互影响本文研究结果提示化疗后I、3、6和≥8疗程，脂肪肝的发生率分别0、11.03％、18.62％和21.38％，提示脂肪肝与化疗疗程密切相关，随化疗疗程增加，脂肪肝发病也提高。本研究6例化疗前合并脂肪肝患者，2例化疗后发展成重度脂肪肝，肝功能异常转化为Ⅲ度，结果提示化疗可能加重原脂肪肝病情。

　　脂肪肝形成和病情加重，可导致肝功能代偿能力下降，影响化疗药物的剂量和按时应用。本文的4例重度脂肪肝患者均因Ⅲ度的肝功能异常，均使化疗延期和(或)化疗药物剂量减少，影响化疗的进行。因此，临床上应重视化疗前合并脂肪肝及化疗后新发脂肪肝的患者，积极治疗，减少重度脂肪肝的发生，保证化疗的及时和足量进行。

　　3.4 脂肪肝的防治及转归 研究发现脂肪肝可发展为肝硬化，是公认的隐匿性肝硬化的常见原因。而1临床医师对于化疗后出现的脂肪肝重视不够。尤其对血脂升高者未做系统治疗。目前脂肪肝无特殊的治疗方法，仍以去除病因．积极治疗原发病和坚持合理饮食制度为主，药物对脂肪肝辅助治疗。主要药物包括保肝、降脂、抗纤维化药物，如维生素B、C、E及水飞蓟宾、熊去氧胆酸、还原型谷胱甘肽、蛋氨酸等。另外，中药治疗药物性肝病也有肯定的疗效，如白术、赤芍、丹参等分别有健脾护肝、凉血利胆、祛瘀活血、消食祛脂的功效，均能促进肝功能恢复。对高脂血症治疗主要是治疗原发病、控制饮食、增加运动。3个月后，若血脂仍明显升高。可采用对肝功能影响小降脂药物。根据脂肪肝分度及辅助检查，采取综合治疗措施治疗。