随着人们对自身健康的重视以及健康教育的普及,肿瘤的早期发现比例逐渐提高,对有生育需求的年轻妇科肿瘤患者采取保留生育功能的治疗也越来越普遍。然而,她们在寻求生殖治疗时是否会面临肿瘤复发或癌症发生的风险? 这其中主要可能会面临两方面的风险:其一,孕育和分娩过程;其二,促排卵药物使用的风险。尤其是后者,因此,近年来人们一直关注着促排卵与癌症发生的关系,并寻求生殖器肿瘤史不孕妇女最佳的治疗方案。

1 　不孕治疗对女性生殖器肿瘤的影响

　　促排卵治疗是当今不孕治疗的核心内容,诱导排卵药物对癌症发生可能存在潜在的危险性。首先,促排卵最常用的药物,氯米芬和促性腺激素( Gn) 具有刺激卵巢排卵的作用,是乳癌和卵巢癌的病因之一; 其次,这些药物能引起E2 和P 的上升,这两个激素能影响乳癌、妇癌和其他癌症的发生和发展;某些临床和流行病学的研究已经显示,促排卵药物的应用与各种癌症发生的增加有关联。
　　排卵障碍本身增加子宫内膜癌或乳癌发生的危险性,同时是使用促排卵药物的主要适应证。其他不孕的原因也被认为与癌症发生有关,如子宫内膜异位症与乳癌的发生、输卵管性因素与卵巢癌发生等,因此, 不孕妇女无论是否应用促排卵药物险性无法与普通人群等同起来,而有生殖器肿瘤史患,其癌症发生的危者的风险性更是人们所关注的。

1.1 　宫颈肿瘤　生殖激素应用和妊娠是否影响宫颈癌的生长和发展,多年来一直存在争论。有学者认为妊娠对宫颈癌无促进作用,对照肿瘤期别、肿瘤体积研究,妊娠合并宫颈癌与非妊娠宫颈癌患者的生存率无某些差别。但也有学者认为妊娠促进宫颈癌的扩散。目前尚无证据表明孕期CIN 比非孕期更易发展为宫颈浸润癌。促排卵治疗是否会引起宫颈疾病的发展? 目前尚缺乏流行病学的调查证据,仅有散发的、零星的几个病例报道。
1.2 　子宫肌瘤　从正常的子宫平滑肌细胞向肌瘤的转变过程可能涉及到子宫肌层体细胞突变、性激素和局部生长因子之间的复杂作用。有研究认为体内性激素水平过高或瘤体局部雌激素受体或孕激素受体含量过高是发病的原因,雌激素和孕激素作为肌瘤的促进因素起同样重要的作用。妊娠过程和促排卵药物的使用,均会引起体内激素分泌过高,刺激瘤体增大。
1. 3 　子宫内膜肿瘤　子宫内膜癌被认为是激素敏感性肿瘤。但流行病学调查尚无证据表明单纯促排卵治疗会增加子宫内膜癌发生的危险性,可能与研究促排卵后随访时间不到10 年并且子宫内膜癌病例少有关。以色列最近对5026 例IVF 妇女经过10 年的追踪随访,发现2 例子宫内膜癌,未高于同期普通人群妇女。然而,澳洲Venn 等对29700 例接受IVF 的妇女进行调查,随访时间长达22 年,发现12 例子宫内膜癌和13 例卵巢癌,也未高于同期普通人群。最近对于诱导排卵药物对子宫内膜作用的较大群体的研究引起了人们的关注。一个是在以色列的群体研究,经过平均超过20 年的随访发现21 例子宫内膜癌患者,曾有生殖药物使用史的妇女其风险性增加2 倍。来自美国的一份多中心的群体研究也有类似的发现,共发现39 例子宫内膜癌患者,而氯米芬的使用不增加其危险性。然而, 对较大剂量的药物使用者或更长时间的追踪随访,发现其危险性有增加的趋势,尤其是原发不孕和肥胖妇女更危险。
1.4 　卵巢肿瘤　促排卵治疗对卵巢肿瘤的影响是最为关注的问题。卵巢刺激与卵巢肿瘤可能存在因果关系,有3 个假设: ①卵巢上皮性癌源自于持续的排卵是最为广泛接受的假说。反复排卵导致的卵巢表面上皮不断受到损伤,而排卵破口需要通过细胞分裂、增殖进行修复。在修复过程中,卵巢上皮细胞可能发生突变或使已发生突变的细胞增多,突变细胞增多使发生恶性转化的可能性增大。②卵泡持续暴露于内源性或外源性促性腺激素的环境,随促性腺激素增高的E2 可能直接致癌作用。体外实验也发现促性腺激素可刺激卵巢癌细胞的增殖。卵泡刺激素和E2 增高促进颗粒细胞的生长,增加有丝分裂的频率,可能导致恶性转化。因此,对无排卵或不孕患者,尤其是卵巢肿瘤史患者长期使用促排卵药物,持续刺激卵巢引起多卵泡生长和雌激素水平的升高是卵巢癌生长的危险因素之一。③促性腺激素和E2 的刺激使卵巢局部环境产生了化学致癌物。刺激颗粒细胞微粒体p450 色素促进羟基化系列芳香多环羟如7 、12 二苯基苯并蒽(DMBA) ,致无活性的低氧化物,这些物质与细胞结构蛋白和DNA 形成共价键,损伤卵泡细胞,导致细胞恶性化。基于上述假设,理论上引起一个周期内多个卵泡发育的促排卵药物,将使卵巢癌的危险性增加。
　　对不孕症治疗与卵巢癌发生关系的研究开始于1978 年,但一直以来存在不同的意见。1978 年Ron 报道了1964～1974 年治疗不孕症的2632 例以色列妇女, 未发现应用促排卵药物与卵巢癌关系。以后Venn 等对体外受精2胚胎移植( IVF) 人群的调查也未发现促排卵增加卵巢癌发生的风险性,而且,卵巢刺激次数与卵巢癌危险性无相关性。1982 年Bamford 报道了第1 例与促排卵有关的浸润性卵巢上皮癌,此后不断有类似病例报道。有学者认为短期内病例报道的增加除与医生的警惕和重视提高有关外,也可能是最早应用促排卵药物氯米芬的患者达到了卵巢癌高发年龄(50～60 岁) ,恶性转化有滞后作用。但进一步分析这些病例, 发现在各报道之间促排卵方案与用药时间不同,一些病例中仅短期应用≤6 个周期,并不强烈支持上述观点。Rossing 等调查了美国西雅图的一个医疗诊所1974～1985 年间3837 例不孕患者,无论是否存在排卵障碍,发现氯米芬使用超过12 个周期可能会增加卵巢交界性肿瘤或浸润癌的发生风险。但作者认为那些接受氯米芬大于12 周期的妇女,可能是特别难治的不孕症,其本身就是发生卵巢癌的高危因素。值得怀疑的是不孕治疗对某些卵巢肿瘤的发生是否起优先的作用。有病例报道透明细胞肿瘤、恶性生殖细胞肿瘤、颗粒细胞肿瘤与诱导排卵药物使用有关。然而,这3 种肿瘤很罕见,因此,很难通过流行病学调查去评估其中的确切关联。颗粒细胞肿瘤似乎更令人感兴趣,有证据表明促性腺激素能刺激啮齿类动物产生这类肿瘤, 刺激人体外培养的细胞增生。然而,来自芬兰的研究资料表明促排卵药物能降低颗粒细胞肿瘤的发生。最近有一份来自美国5 个地区的多中心回顾性研究随访了12193 例不孕妇女,平均随访时间18. 8 年,有详细的药物使用和不孕原因的医疗记录,同时还有一定比例有关潜在癌症发生危险因素的随访调查表。虽然发现45 例卵巢癌患者,但与同期普通人群妇女比较,既往使用过氯米芬或促性腺激素不增加发病的危险性, 最长随访15 年或更长时间癌症无显著增加,这份研究在很大程度上消除了疑虑。
　　根据现有的证据,尚不能得出使用生殖药物和卵巢癌之间有关联,尤其是与交界性卵巢肿瘤之间的关联。随着医疗检查手段的提高,交界性肿瘤发现率的提高和年轻化,人们越来越关注不孕、诱导排卵和卵巢交界性肿瘤之间的潜在联系。然而,大多的研究样本量较小或随访时间短,多数病例对照研究得出的结论是:不孕的本身会增加卵巢癌的总体风险性,而不是诱导排卵药物。因此,有必要进行继续随访,评估其长期的作用,并且评估是否与交界性卵巢肿瘤和卵巢癌之间存在与众不同的关系。对原发不孕妇女卵巢肿瘤的危险性应该给予特别的注意。
1. 5 　滋养细胞疾病　诱导排卵会引发不止一个卵子排出,而且会产生未成熟卵细胞或者说是无核的卵细胞,而增加妊娠滋养细胞肿瘤的发生,尤其是持续滋养细胞疾病。在诱导排卵药物使用史的妇女中发现有几例妊娠滋养细胞肿瘤,多与胎儿共存,由于这些病例很罕见,难以进行群体研究分析。2369 例氯米芬治疗后妊娠的妇女葡萄胎的发生率是1/ 659 , 与0. 5～1. 1/ 1000 的自然发生率比较已经相当高了。因为诱导排卵药物常常会导致被认为是持续性滋养细胞肿瘤发生的危险性因素的多胎妊娠,因此诱导排卵药物使用后的妊娠会增加风险性。但是,如果诱导排卵后为单胎妊娠,则不额外增加滋养细胞肿瘤的风险性。

2 　肿瘤患者不孕治疗的原则
　　有生殖器肿瘤史的不孕妇女应知情同意,告知促排卵的危险性。强调在使用促排卵药物时应严格掌握适应证和注意监测,尤其是对长期接受促排卵治疗者应进行严密随访。超排卵前对生殖器需要作仔细检查,使用最低剂量刺激,密切监测。
2. 1 　CIN Ⅱ～Ⅲ级患者或早期宫颈癌行宫颈锥切术后的不孕患者,寻求生育治疗前必须作细胞学检查,以排除癌变或癌症复发、进展的可能。患者应该知情促排卵治疗由于体内激素水平的变化以及孕育和生育过程对宫颈疾病有刺激作用,增加宫颈肿瘤的风险性。分娩后强调严密随访,发现病变进展应及时处理,对于早期宫颈癌患者,主张生育后手术切除子宫。
2. 2 　子宫肌瘤患者促排卵治疗无疑会促进瘤体的增大,原则上对于不影响妊娠过程患者的肌瘤在促排卵前暂时不作处理,除非影响胚胎着床。
2. 3 　子宫内膜肿瘤保守治疗的不孕患者,最快而最有效的治疗方法是IVF 。子宫内膜不典型增生或Ⅰ期患者可以进行孕激素或GnRH2a 等保留生殖功能的治疗,然后接受辅助生殖治疗。经过ART 成功妊娠并分娩的患者,如为子宫内膜不典型增生应进行长期随访, 而对于子宫内膜癌患者,即使无证据表明有复发的可能,原则上也应接受子宫、双附件切除和淋巴结取样手术。
214 　尽管在过去30 年,不孕妇女卵巢癌的发生率相对稳定,也不支持在促排卵药物与卵巢肿瘤发生之间存在因果联系,或许反映了疾病发展的滞后性或其他流行病学因素。妇女原发不孕或有卵巢癌家族史应被考虑卵巢癌高危险,在这种情况下应作卵巢癌的筛查。良性卵巢肿瘤患者不作为促排卵的禁忌,但由于超排卵可能发生卵巢癌的危险性增加,因此强调预告患者的危险性及有效性。
　　保留生育功能的卵巢癌不孕患者是否接受促排卵的辅助生殖治疗,目前的资料更少,一直以来医生们都持谨慎态度。卵巢交界性肿瘤保守性手术后接受辅助生殖技术对长期生存健康的安全性资料尚有限,1992 年报道了首例卵巢癌不孕患者接受IVF 治疗,后陆续有相关的文献,虽然多数报道显示卵巢交界性肿瘤不孕患者促排卵或IVF 等不孕治疗不增加复发率或癌变率,但必须给这类年轻的患