唐氏综合征又称21-三体综合征,群体发病率为12·3/万,占先天智力障碍的50％。当前国内外临床上广泛应用中孕期母血清生化指标测定,结合孕妇年龄、体重以及超声检查推算的孕龄计算出孕唐氏综合征胎儿的风险值,再对高风险的孕妇进行确诊[1]。但随着早孕母血清生化指标的发现,更重要的是超声胎儿颈项后透明带厚度(nuchaltranslucency,NT)、胎儿鼻骨等指标的发现,越来越多的证据表明,早孕筛查行之有效[2]。为了最大限度地减少有创产前检查,现今早、中孕联合筛查方法亦被尝试[3],
      现综述如下。
     1　中孕筛查的血清学指标
     中孕期母血清筛查唐氏综合征是产前筛查较为经典的方法。由于唐氏综合征胎儿的母血清某些生化指标浓度分布和正常胎儿母血清不同,不同浓度对应的妊娠唐氏综合征胎儿比例不同,通过几种互相独立的血清生化指标检测,比对数据库中唐氏妊娠及正常妊娠上述指标分布,计算似然比、阳性优势比,预测所检测胎儿患唐氏综合征的风险值。判断"高风险或低风险"的切割值通常采用35岁孕妇分娩唐氏综合征胎儿的风险值。
      为了减少有创产前检查,通常建议将假阳性率控制在5％左右,在此基础上来评价各种方法的检出率。通常中孕期筛查指标组合是母血清游离绒毛膜促性腺激素β亚单位(f-β-HCG)、甲胎蛋白(AFP)、游离雌三醇(uE3)或者再加抑制素A(INH-A)。设定风险截断值在5％假阳性率时,前三者联合筛查的检出率为60％~70％,若上述4种指标联合筛查,唐氏综合征胎儿检出率增加7％左右。但要实现高质量的生化指标筛查,正确的胎龄判断是前提,故中孕产前筛查风险值计算应根据在标准超声切面测量的胎儿双顶径得出的胎龄进行。
       美国妇产科医师学会(ACOG)(1994,2002)对中孕唐氏综合征胎儿母血清生化指标筛查的建议如下:(1)年龄在35岁以下的孕妇,妊娠15~18周。(2)筛查应本着自愿知情同意的原则。筛查前应与孕妇及家属说明筛查的预测价值与局限性。(3)每个实验室应当能证实每个指标或综合指标筛查的唐氏综合征胎儿检出率,单一母血清AFP检出率不低于20％~25％,AFP+HCG+uE3不低于55％~60％,超声检查纠正孕龄后假阳性率低于5％。(4)实验室在超声检查纠正后应当能提供有关阳性筛查的实际发生率。(5)筛查项目应当提供需要解释实验结果的信息,孕妇末次月经、年龄、体重、人种、相关的产科资料及家族史。(6)产科医师应当熟悉实验室报告方法:孕妇年龄相关风险,孕妇调整后的风险,调整后的风险是否超过预设的切割值,为便于咨询,切割值的选定基于孕妇年龄35岁时的发病风险。(7)生化检查阳性时,应当超声检查核实孕龄(依据双顶径而不是股骨长),重新计算风险。(8)年龄大于35岁的孕妇并不常规推荐多指标生化筛查。
       2　早孕筛查的血清学指标
       2·1　妊娠相关血浆蛋白-A(PAPP-A)　孕妇血清中的PAPP-A是一种高分子糖蛋白,由胎盘合体滋养细胞分泌,其基因定位于9号染色体长臂3区3带1亚带,该蛋白能协调滋养细胞增生分化并能影响母体免疫功能,保护胎儿免遭排斥。于妊娠第5周可在孕妇血清中测出,随着孕周的增加,PAPP-A水平逐渐增高,至孕末期达高峰,产后逐渐恢复。在早期妊娠唐氏综合征胎儿的妇女中,PAPP-A值往往低于0·42MoM值。根据超声测定的孕龄,取5％假阳性率时的PAPP-A值为风险截断值,可检测出40％~50％的唐氏综合征胎儿。但在孕15周之后该指标的指示作用即不再明显,所以中孕筛查中PAPP-A没有意义。
        2·2　游离人绒毛膜促性腺激素β亚单位(f-β-HCG)　f-β-HCG占母血清总HCG的1％,因其具有特异氨基酸肽链,不同于其他激素免疫学特性,可避免交叉免疫反应。f-β-HCG妊娠早期快速上升,妊娠第8周达高峰后逐渐下降,至妊娠18周维持一定水平。妊娠唐氏综合征胎儿8~14周时,母血清f-β-HCG明显升高,常达2·3MoM以上。结合孕妇年龄风险,取5％假阳性率时的f-β-HCG值为风险截断值,可检测出40％左右的唐氏综合征胎儿。
        2·3　其他生化指标　中孕筛查的指标如母血清甲胎蛋白(AFP)、游离雌三醇(uE3)和抑制素A(INH-A)在早孕唐氏综合征产前筛查中都未显示明显的意义。近来的研究发现,妊娠特异性β1糖蛋白(SP-1)在妊娠唐氏综合征胎儿早期母血清中有降低趋势,但是这一指标还未用到临床常规筛查,类似的指标还有嗜曙红细胞基本蛋白p3和异铁蛋白p3等。近期对孕妇血浆或血清中的游离胎儿DNA(cell-freefetalDNA)研究发现,妊娠唐氏综合征胎儿的孕妇血浆中游离胎儿DNA浓度明显增高,可达正常胎儿的1·7倍,而母血清中可达正常胎儿的2倍[4]。但亦有不同的报道,有些作者认为妊娠唐氏综合征胎儿的孕妇与正常妊娠妇女无明显差异。该指标是否能类似于中孕期唐氏综合征血清标记β-HCG,成为血清学筛查的一个新指标尚有待进一步研究[5]。
      3　早孕超声筛查指标
      3·1　胎儿颈项后透明带厚度(NT)　在妊娠11~14周唐氏综合征及其他严重染色体异常胎儿中,胎儿NT增加,超声测量胎儿NT值,能帮助筛查唐氏综合征及其他异常。妊娠唐氏综合征胎儿的风险,可通过将孕妇年龄与孕周相关的前设风险乘以似然比计算得出,而这个似然比取决于胎儿NT值与相同头臀长的预期正中位数的偏差程度(Del-ta-NT),而非通常应用在血清生化筛查的中位数倍数(mul-tipleofthemedian,MoM)。循证医学的证据表明在纳入超过200000名孕妇、包括超过900个唐氏综合征胎儿的合并数据中,若假阳性率为5％,通过胎儿NT可筛查出超过75％的唐氏综合征及其他严重染色体异常的胎儿[6];而当假阳性率为1％时,检出率为60％[7]。但影响NT准确测量的因素较多,准确地量度NT的能力,有赖于适当的训练、标准切面的遵守及声像图师的耐心与积极性[2,6,8]。英国注册慈善团体胎儿医学基金会(FetalMedicineFounda-tion,FMF)已建立一整套培训及质量评价的程序,以便更好地将NT引入临床筛查。培训内容包括:(1)理论课。(2)如何取得标准声像图并正确量度NT的实习指导。(3)定期与持续评审与质量控制,包括审核胎儿NT量度的分布,以及抽取声像图师所拍摄的声像图样本。FMF制定在胎儿NT低于第99百分位数(3·5mm)的妊娠中,其父母基于由孕妇年龄、11~14周超声NT结果及母血清f-β-HCG及PAPP-A等合并数据计算的染色体异常风险决定是否接受胎儿核型分析,若NT低于第95百分位数,可让胎儿父母安心的是,分娩1个无严重病变婴儿的几率约为97％;若NT介于第95及第99百分位数间,则约有93％的几率。在其后的妊娠处理中,在孕20周进行1次详细的胎儿超声检查,以断定胎儿的生长及排除在11~14周超声检查中无法识别的严重畸形。
        NT增厚的本质是胎儿颈部皮下水肿,与之有关的疾病有多种。胎儿颈部皮下水肿可能的机制包括:心脏功能失调、头部或颈静脉充血、细胞外间质成分转变、淋巴管排泄障碍、胎儿贫血、低蛋白血症及先天性感染[6]。循证医学研究证实随着胎儿NT的增加,胎儿有严重染色体异常的风险显著增加:NT为4·0mm时,异常风险约20％,NT为6·0mm时风险约50％。因此FMF推荐在胎儿NT≥第99百分位数时应考虑进行绒毛染色体核型分析;在低于第99百分位数的妊娠中,夫妇双方可根据孕妇年龄、所测得的NT值及母血清f-β-HCG及PAPP-A等计算染色体异常的风险,决定是否接受胎儿核型分析,在妊娠20周左右时进行1次胎儿结构超声检查;对NT介于第95及第99百分位数之间的人群,可考虑进行胎儿心脏专科超声检查,排除胎儿的心脏结构畸形[9]。
        3·2　胎儿鼻骨(NB)　鼻骨缺失被认为是早孕唐氏筛查的另一项超声指标。研究表明,妊娠11~14周胎儿鼻骨缺失出现于70％的唐氏综合征妊娠和低于2％的正常妊娠中。我国香港地区研究证实中国人群的鼻骨长度较高加索人种短,同时指出通过超声检测鼻骨长度是可行的[10]。早孕鼻骨的超声检查对声像图师的要求更高。需要严格的专门训练,满足鼻骨超声图像的标准化要求[6]。
      4　早孕联合筛查
      最理想的早孕筛查为母血清指标结合超声指标的联合筛查。而且由于血清学指标受孕龄的影响,故超声检测确定孕龄、排除多胎妊娠等尤为重要。研究证实单纯的血清筛查早孕结果不及中孕结果理想,但是早孕血清指标结合超声的NT值优于中孕的4项母血清指标联合筛查的结果[11]。
       从文献的报道中我们也能看出,早孕筛查的质量控制体系越来越受到重视,在美国和英国正在完善全国统一的血清学和超声筛查标准和筛查评估体系,他们正将产前筛查人员的培训,筛查结果的咨询,孕妇产前筛查知识的讲座作为当前的工作重点,这也正是我国产前筛查工作所面临的需要亟待解决的问题。
      5  早孕、中孕联合筛查
      在早孕和中孕的唐氏综合征筛查出现后,有学者提出早中孕联合筛查,给孕妇一个综合的妊娠唐氏综合征胎儿风险值[12]。联合早孕NT和PAPP-A检测及中孕的母血清AFP、β-HCG、uE3和INH-A检测,取0·9％的假阳性率时,可得到85％的检出率,被认为是几种联合筛查方案中最安全有效的方案;如果在早孕中忽略NT值则在相同检出率时联合筛查的假阳性率涨至2·7％,被认为是次佳方案,但该数据未考虑到在中孕筛查前自然流产的高NT值妊娠,所以可能过低估计了假阳性率[13]。
       联合筛查的目的是减少有创性产前诊断,从而降低其并发症,主要是降低流产的风险,故部分学者认为早、中孕联合筛查应在确诊性检查(如羊膜腔穿刺)前完成,而不是分别在早孕或中孕