一、流行病学
（一）概念
1、自然流产：孕28周前胚胎或胎儿自动脱离母体而排出者。
2、习惯性流产（habitual abortion）:自然流产连续发生3次或3次以上。
3、反复性流产(recurrent or repetitiue dpontaneous abortion, RSA):自然流产发生2次或2次以上者。
（1）原发性RSA
（2）继发性RSA
（二）发病率
自然流产率 15％
2次自然流产率 5％
3次自然流产率 0.5％
隐性流产：30－40％受精卵着床后月经前发生的流产，用敏感的β－hcG可测得。故总的自然流产率为50－60％，RSA的实际发病率高于上述数字。
（三）复发率
自然流产的复发率随着流产次数的增加而上升
RSA的复发率
既往流产次数  复发率（％）
1  24
2   30
3  35
4  45
影响复发的因素：
1、孕妇年龄＞35岁，复发率明显增加
2、流产的胚胎核型正常，无大体畸形的复发率较核型异常或有畸形者高。
3、有活产史者，复发率低，＜30％
4、流产发生越晚，复发率越高
5、月经稀发者，复发率高
6、紧张型夫妇，容易复发
（四）病因学
引起RSA的因素很多，主要包括解剖因素、内分泌因素、遗传因素、感染因素和免疫学因素。其他尚有男性因素、不良生活习惯或合并内科疾患等。若目前尚查不出致病因素者，称为原因不明性RSA。
1、解剖因素
占12％－15％
（1）子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫
（2）子宫动脉阻抗增高
（3）宫腔粘连
（4）子宫肌瘤、子宫腺肌病
（5）宫颈机能不全
2、内分泌因素：占10％－20％
（1）黄体功能不全
（2）多囊卵巢综合征
（3）高泌乳素血症
（4）甲状腺疾病
（5）糖尿病
3、遗传因素：占3％－8％
夫妇染色体异常
胚胎染色体畸变
基因异常
4、感染因素 ：占50％。有争论。
5、免疫因素：近年来研究的进展极快，过去认为不明原因RSA者60％以上为免疫因素所致。
（五）预后
不同致病因素，其预后有很大差别
1、染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法，可通过遗传咨询。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。
2、内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成功妊娠的概率达90％以上，因而预后最佳。
3、其他因素的RSA预后介于上两者之间。
二、正常妊娠母胎耐受机制
胚胎是一种半同种移植物，其整组基因一半来自父亲，另一半来自母亲，按逻辑推论，母体的免疫系统应对其排斥，但是，普遍上并不发生这种现象，说明母体免疫系统对胚胎存在耐受的作用，1953年Billingham和Medawar提出了4种理论解释这种耐受作用，即：
1、胚胎免疫原性的缺乏
2、妊娠期免疫反应下降
3、子宫为免疫豁免部位
4、胎盘的免疫屏障作用
但是，经过多年来的研究，前三个理论已被否定，第四个理论也经过深入的研究，原先胎盘的屏障作用被认为是被动的，但现在认为胎盘的屏障作用是主动的，即胚胎半同种移植物对母体免疫系统的耐受是一种主动的机制，因而使胚胎组织免于遭受母体免疫系统当作外来组织识别或／和排斥。下面的理论对这种现象进行部分的解释。
学说：
胚胎半同种移植物的一半基因来自父亲，胎儿合成的抗原被母体免疫系统当作外来的。在母血中可测到胎儿细胞和具有免疫原性的胎儿抗原分子，可能是由于滋养细胞增殖过程中，绒毛末梢组织破裂，胚胎细胞和分子释放进入母体血中，母体整个免疫系统与这些免疫原接触，但尽管如此，绝大多数胚胎仍可耐受，直至妊娠足月。
因此，我们考虑存在二方面的调节系统：第一，发生于整个母体免疫系统的变化，可能主要是通过可溶性内分泌因子的介导；第二，发生于局部水平的变化，即母体和胎儿细胞在胎盘部位直接接触的过程中所发生的变化，主要是由于细胞接触，通过旁分泌和自分泌可溶性因子而起作用。
所有解释胚胎耐受现象的学说提示了不同机制的协同作用。
（一）滋养细胞的独特MHC
在人类，合体滋养细胞形成胎盘合体细胞层，把胎儿组织与母体组织分隔开来，它表达了一种非常特别的I类MHC，事实上，这些细胞不表达HLA－A、HLA－B，HLA－C的表达也很弱，但一方面，这些细胞却表达了HLA－G，HLA－G主要由滋养细胞大量表达，而在其他组织不表达或表达量很微。最近，发现HLA－G与KIR（杀伤细胞抑制受体）有关，这种作用阻断了杀伤细胞的细胞毒性和降低NK细胞活性而发挥胚胎耐受作用，HLA－G对NK细胞的普遍抑制作用，并不依赖父母亲的基因组。
（二）白血病抑制因子／白血病抑制因子受体（LIF／LIF－R）在着床过程中，母体内膜合成和分泌一种水溶性分子LIF，而胚泡在其表面表达了LIF－R，这对胚泡的着床是绝对必要的。在妊娠过程中，LIF合成于蜕膜、胎盘母体部分和TH－2型淋巴细胞，而合体滋养细胞表达LIF－R，LIF／LIF－R的准确功能尚不清楚，但LIF在其受体上的结合，有利于滋养细胞的生长和分化，这机制与其他与母胎耐受有关的机制有密切联系，如TH－1／TH－2平衡，和黄体酮调节。
（三）隐蔽滋养细胞抗原
合体滋养细胞所表达的抗原经过伪装，避免了母体免疫系统的攻击，有几种可能的伪装机制：胎儿抗原特异性封闭抗体，胎儿抗原覆盖纤维物质或唾液粘蛋白。抗独特抗体和封闭抗体直接针对胎儿抗原，滋养细胞抗原的隐蔽，使合体细胞的抗原性减弱。
（四）补体活性降低
免疫系统通常用于杀伤外来抗原或癌细胞的方法是激活补体系统。已获得的抗体结合于膜抗原，激活补体一系列反应，引起膜攻击成份的聚集，使靶细胞形成小孔，细胞很快死亡。因此，合体细胞表面的父亲抗原被识别，能够激活补体反应，引起滋养细胞死亡。一些分子可减弱这种作用，如膜补体蛋白，可阻断补体与抗体的结合位点；衰变加速因子可提高补体破坏率。抗体对裸露的父系抗原是特异的，由于这些分子也能够减少补体与抗体的结合。因而降低了杀伤滋养细胞的能力。
（五）吲哚胺2，3－脱氧化酶（Lndoleamine2,3-dioxygenase,IDO）
IDO是一种酶蛋白，分解色胺酸（TRP），由合体滋养细胞合成和分泌，对小鼠的妊娠成功是必需的，可能是由于TRP在胎盘局部分解，减弱或抑制胎盘部位某些免疫反应。
（六）TH－1／TH－2平衡
Tho前体根据抗原递呈中发出的信息不同而起不同的反应，分化为Th1或Th2。在存在IL－12和IFN－γ时，Tho分化为Th1，而在接触IL－4后，Tho则分化为Th2，Th1／Th2在胎盘中的状态代表不同的情况，胎盘中的Th1 反应，主要产生炎症反应，常常与流产有关，而Th2细胞产生非炎症反应，与胚胎的存活相一致。Th1和Th2发挥不同的作用，IL－2、IL－12和IFN由Th1细胞合成，而IL－4、IL－5、IL－6、IL－9、IL－10、IL－13则主要由Th2细胞合成，Th1和Th2细胞也共同产生一些细胞因子，如IL－3、TNF和GM－CSF。
合体滋养细胞和细胞滋养细胞不仅产生细胞因子，也影响细胞因子的产生，主要是通过作用于Th1／Th2的平衡，在妊娠过程中，着床部位周围的子宫内膜普遍倾向于Th2。
（七）抑制性巨噬细胞
胎盘巨噬细胞对胚胎的免疫豁免起保护作用，它是自然发生的巨噬细胞，属抑制性巨噬细胞，被“选择性”激活后，发挥抗炎症的作用。经典性激活的巨噬细胞具有前炎症趋势，例如：由IFN－γ或脂多糖的诱发，然后选择性激活的巨噬细胞很少，或不产生游离氧衍生物，但却发生更多IL－10、IL－1受体拮抗剂。
（八）激素
胎盘存在几种有活性的激素和细胞因子，它们通过许多途径作用于滋养细胞，一些有免疫调理功能。
1、黄体酮：在胎盘大量合成，能够降低免疫反应，黄体酮在胎儿耐受的准确作用已描述：（1）促进内膜产生LIF；（2）促使Th1／Th2平衡倾向于Th2，然而，黄体酮不是作用于免疫系统唯一的激素。
2、生长激素：在啮齿动物，生长激素影响免疫系统的一定功能,人体胎盘合成一种特殊的生长激素－胎盘生长激素（HPGH），它与垂体生长激素（HGH－N）仅存在13个氨基酸的不同，在妊娠后半期母体血中HPGH替代HGH－N。HPGH在孕期大量产生，通过作用于母体免疫系统，在母胎免疫耐受中发挥积极的作用，采用淋巴样细胞培养介质中HGH－N和HPGH生理浓度分析，提示HGHN 和HPGH 对细胞因子的增殖和产生的作用是相同的，但是其结构、结合性和生理学差别与HGH－N不同，HPGH在体内外的特殊效应需进一步研究。
（九）CD95／CD95－L
系统是在淋巴组织和免疫组织生成过程中的一种凋亡途径，主要涉及调节细胞更新、肿瘤细胞清除、抗病毒反应，保护特殊性组织抵抗主要由淋巴细胞激活所引起的潜在危险，它在中央和外周淋巴样器官内和在NK，Th1及TC细胞的细胞溶解途径中自身免疫细胞的无性系删除过程中起积极的作用，这种溶组织作用与NK和TC细胞产生的穿孔素（Perforin）相平行。
CD95／CD95－L系统的功能：凋亡效应器细胞表达 CD95－L ，而凋亡靶细胞表达CD95，为了保护特殊组织，CD95－L表达于免疫豁免部位的细胞，例如 CD95／CD95－L在保护眼的某些部位中是重要的，在鼠的Sertoli’s细胞，最近也在人类的睾丸内已检测到 CD95－L，推测滋养细胞表达CD95－L，CD95－L能够杀灭激活的，进入并与胚胎接触的CD95＋血细胞。
事实上，研究结果已显示滋养细胞在体内外合成CD95－L，培养的滋养细胞也能够诱发血液中表达 CD95的T细胞凋亡。但是，应注意滋养细胞也表达 CD95，但是很明显，并没有凋亡过程的全部结局，这种CD95－L 表达起到限制滋养细胞过度增殖的作用，研究结果还提示仅有部分凋亡过程通过CD95－CD95－L途径有效的发生，TNF／TNF－R凋亡系统也存在于胎盘水平，也可能与胚胎耐受有关。
Jerzak等通过检测孕早期T淋巴细胞的凋亡，其结果也支持“滋养细胞主动清除潜在有害T细胞”的假说。
还有，由一种膜性金属蛋白酶介导的细胞表面CD95－L的保护性溶解作用，产生了一种26KD