【编者按】卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤，近年来发病率有所上升，并呈年轻化趋势。近日，妇产科在线采访到四川省肿瘤医院妇瘤科主任张国楠教授，张教授耐心讲解了女性生殖系统常见三大恶性肿瘤的诊治现状，并诚挚邀请妇产科同仁积极参加2016年7月7-10日在中国成都举办首届妇科肿瘤学天府论坛暨第七届中国-亚太地区妇科肿瘤微创治疗学术论坛暨2016年四川省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会学术会议。张国楠教授谈到：妇科常见恶性肿瘤的治疗是以手术为主的综合性治疗。首先强调妇科肿瘤的微创化手术治疗，选择最适合病人的手术治疗方式。二是肿瘤患者治疗除了要依据指南，还要重视个体化，即个体化的精准治疗。三是规范的综合治疗，规范的选择手术及放化疗方案。


 


　　宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤，近年来发病率有所上升，并呈年轻化趋势。下面，我们就简单扼要的谈一谈这三大恶性肿瘤的诊治现状。

 

1.1、对于卵巢癌的治疗：手术+药物化疗

　　首先谈谈恶性程度最高，死亡率居妇科恶性肿瘤第一位的卵巢癌。由于卵巢癌早期没有特殊的临床表现，缺乏早期诊断方法，70%左右的患者在初次就诊时已经是III-IV期，治疗效果欠佳，晚期卵巢癌的5年生存率已经长期滞留在30%左右。尽管现在新的化疗药物不断问世，手术技能也不断提高及手术器械不断更新，晚期卵巢癌的近期治疗效果有所改善，但5年生存率却依然没有明显的改观。晚期卵巢癌的治疗原则首选手术治疗，术后辅以紫杉醇+铂类的系统化疗，甚至包括靶向药物治疗。80%的卵巢癌患者在1-2年内复发，所以手术的彻底性（达到无肉眼残留病变）至关重要，这与术后5年存活率密切相关。因此，提倡做彻底的肿瘤细胞减灭术。20年前，理想的肿瘤细胞减灭术指孤立的残留病变<50px，后来发现这样做预后很差，国际上把肿瘤细胞减灭术标准改为孤立的残留病变<25px，近几年定义为无肉眼残留病变。能够达到满意的肿瘤细胞减灭术+系统的化疗，可能会给病人一个较好的预后。50%的iiic期和iv期病人很难达到满意的肿瘤细胞减灭术，对于此类病人，目前提倡术前给予新辅助化疗，目的是可以提高手术的切净率。一般新辅助化疗3个疗程后手术效果最佳，可以提高手术切净率，同时减少术后并发症。由于手术切除率的提高及术后并发症的减少，对医生与患者都是一种容易接受的方法，新辅助化疗使与彻底减瘤为目的的手术相关的死亡率明显降低。但遗憾的是，新辅助化疗后手术（nact-ids）与晚期直接手术的病人相比较，愈后无明显改善。其原因很多，主要还是化疗药物耐药的问题。许多采用新辅助化疗的病人，术后对化疗药物耐药，导致化疗效果不甚理想。因此，甚至有人提出新辅助化疗后再次手术的治疗方式不可取的看法。很多妇瘤科专家从质疑新辅助化疗后为什么不能提高5年生存率方面来研究。我认为，新辅助化疗后手术提高了切净率，减少了手术并发症，虽然在术后5年生存率方面没有改观，但新辅助化疗作为晚期卵巢癌患者综合治疗中提高手术切除率的一个环节，已经完成了他的使命，不能改善5年生存率是因为目前还没有寻找到一个理想的化疗方案，并且没有解决化疗药物耐药的问题。今后研究的方向应该是寻找敏感的化疗方案及解决卵巢癌化疗药物耐药的问题。一旦这两个问题得到了解决，晚期卵巢癌的5年生存率一定会有所提高。既往卵巢恶性生殖细胞肿瘤包括内胚窦瘤、无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤等均属于恶性度非常高的卵巢肿瘤，5年存活率极差，后来随着对这些肿瘤生物学特性的了解以及寻找到了理想的bep化疗方案（博来霉素+依托泊苷+顺铂），这类患者的治愈率得到明显提高，达到90%左右。此类患者大部分为年轻患者，还可以保留生育功能。这都要归功于保守手术之后化疗的功劳。所以我认为，寻找敏感的化疗方案及解决卵巢癌化疗药物耐药的问题迫在眉睫。对于卵巢癌，我们也做了一些新辅助化疗之后病人出现化疗药物耐药的临床转化研究。

 

1.2、对于卵巢癌化疗药物的耐药研究

　　化疗耐受或抵抗是卵巢癌复发、转移的始作俑者，那么谁又是卵巢癌细胞化疗耐受的始作俑者呢？复发的卵巢癌是否发生或存在卵巢癌细胞化疗抵抗相关的基因突变或异常表达？我们的研究发现，铂类耐药可能与TP53 K351N (NES)突变有关，即TP53功能四聚体形成和核输出或线粒体转位丧失，从而导致TP53促凋亡活性丧失。我们的研究证实，11.27%晚期卵巢癌患者（IIIc/IV期）接受以铂类为基础的NACT-IDS治疗后出现TP53 K351N突变，而PDS患者中未检出TP53 K351N突变。多因素分析显示，TP53 K351N突变是NACT-IDS病人DFS较短的一个独立因素。该研究结果已在《Gynecologic Oncolcogy》发表。这是对初始以铂类为基础NACT后导致卵巢癌进一步治疗中铂类抵抗的原因更好的理解，对于制定一个更好的可以规避铂类抵抗的治疗策略是很有必要的。前瞻性的临床研究和TP53 K351N突变的分子机制是我们目前研究的重点。

 

　　紫杉醇是一类具有稳定微管蛋白能力的四环二萜化合物。近年来，研究发现紫杉醇是Toll样受体4（Toll-like receptor，TLR4）的主要配体之一，可以通过TLR4//髓样细胞分化因子88（myeloid diferentiation factor88，MyD88）信号通路促进卵巢癌细胞增殖和抗凋亡作用。也就是紫杉醇在特定的条件下，不仅不能起到抗癌作用，反而可能会促进癌细胞增殖。紫杉醇对卵巢癌细胞具有促凋亡与抗凋亡的双重作用。AO-I作为一个TLR4拮抗性配体，为改善紫杉醇治疗敏感性的提供了另一种新思路和方法，特别是针对MyD88阳性卵巢癌患者。当然，AO-I运用于卵巢癌患者治疗，尚需大量临床试验研究。

 

　　如何规避化疗耐药？对于晚期卵巢癌，NACT-IDS的治疗模式具有优于传统治疗方法的潜在优势，但该治疗模式中术后化疗方案以及疗程数是亟待解决的临床课题。现有的耐药分类结合我们的研究TP53 K351N突变可将卵巢癌分为铂类耐药或敏感类型（细化），这对于新辅助化疗及减瘤术后如何选择进一步化疗方案极为重要。建议术后检测是否存在TP53 K351N突变；如果突变，就意味着铂类耐药，术后化疗应选择非铂类药物。另外，建议卵巢癌患者在化疗之前，应该首先检测MyD88表达情况。若为MyD88阳性，化疗方案中则不宜选用紫杉醇，或者在铂类+紫杉醇联合方案中加用TLR4/MyD88信号通路拮抗剂（如：A0-I）。若为MyD88阴性，紫杉醇仍然是有效的药物。卵巢癌化疗方法的优化，任重而道远，应根据患者具体情况量身定制针对性的治疗措施来逆转耐药，以期获得更好的疗效，才能提高卵巢癌患者的生存时间。

 

   2、做好女性防癌筛查是治疗宫颈癌的关键

　　宫颈癌居女性生殖系统恶性肿瘤发病率第一位，由于我国个别地区卫生条件不佳，宫颈癌高发。宫颈癌病因明确，为高危型HPV持续感染引起，如果从宫颈癌前病变开始阻断其发展，理论上可以完全消灭宫颈癌，重中之重就是在原位癌之前进行阻断。宫颈癌是治疗上很有前途的妇科恶性肿瘤，关键是做好女性防癌筛查。近年来，宫颈癌发病有年轻化趋势，宫颈癌的治疗进展是保留生育功能的根治性宫颈切除术，但手术有严格的适应证，如淋巴结阴性，肿瘤直径<50px等，但不管怎么说，在宫颈癌的治疗方面这属于革命性的突破。一般来讲，早期宫颈癌以手术治疗为主，中晚期以同步放化疗为主。常有些人认为肿瘤患者不能手术就失去了最佳的治疗方法，其实不然，宫颈癌手术只适用于一部分早期患者，严格来讲，是ii a1以前。 ib 2，ii a2期患者由于肿瘤体积较大，术前需要辅以新辅助化疗缩小肿瘤体积，然后再手术治疗。实际上宫颈癌所有期别的病人都适合放化疗，放化疗与手术效果相比较，早期宫颈癌治疗效果相当，中晚期优于手术治疗。因此，宫颈癌患者不一定非要手术治疗。宫颈癌手术治疗强调手术指征，宫颈癌根治术由于手术切除范围广，术后可能导致膀胱、直肠、性功能障碍，现在又在研究保留植物神经的宫颈癌根治术，以减少手术并发症的发生。我们现在正在做宫颈癌嗜神经侵袭的研究，有些宫颈癌患者有嗜神经侵袭的现象，就是说癌细胞随着神经发生远处转移。1963年，头颈肿瘤专家已经研究出嗜神经转移，可以在远离原发病变350px以外发生转移。嗜神经侵袭是恶性肿瘤的继血性转移、淋巴转移、种植转移、直接蔓延之后的第五条转移途径，保留植物神经的宫颈癌手术方式无可非议，研究宫颈癌的嗜神经侵袭不但不是对保留神经术式的否定，而是为了更好的体现其优越性。所以一定要明确保留神经的手术适应证。根据国外的一些经验， 肿瘤<50px、lvsi（-） 的宫颈癌宫旁转移发生率<1%，对于宫旁没有转移的宫颈癌，保留神经相对安全。所以，保留神经的宫颈癌手术至少限制在早期宫颈癌直径较小，没有淋巴脉管受侵的病人。淋巴脉管受侵的宫颈癌病人，80%可能够发现嗜神经侵袭，其相关性非常密切。如果能够筛查肿瘤有无嗜神经侵袭，就可以指导临床医生决定手术方案，因此还需要更进一步的研究。

 

3、子宫内膜癌多以手术治疗为主

　　10年前我在美国学习期间，每天都有大量的子宫内膜癌手术，而当时我国的子宫内膜癌发病率很低。近几年，随着生活水平的提高及一些因素的影响，子宫内膜癌的发病率也不断升高。子宫内膜癌的治疗也是以手术治疗为主。多囊卵巢综合症是子宫内膜癌的高危因素，这部分患者比较年轻，往往尚未完成生育。对于这部分病人，如果为高分化，没有子宫肌层受侵，相对期别较早，随访条件较好，可以行保留生育功能的保守性治疗，高效孕激素治疗3个月后诊刮了解子宫内膜情况，核磁检查有无肌层浸润，有一部分患者可以治愈，从而完成生育功能。有研究认为对于已完成生育的子宫内膜癌患者，以手术治疗为主，术后根据有无高危因素选择放化疗。子宫内膜癌是手术病理分期，术后有高危复发因素者应给予放化疗。对于II型子宫内膜癌癌，由于其生物学行为同卵巢癌一样，高度恶性，因此应行肿瘤细胞减灭术，术后放化疗。 

 

总结

　　总体来讲，妇科常见恶性肿瘤的治疗是以手术为主的综合性治疗。现在，我们首先强调妇科肿瘤的微创化手术治疗，腹腔镜及阴式联合，对患者损伤较小。选择最适合病人的手术治疗方式，就是我们追求的微创。二是肿瘤患者治疗除了要依据指南，还要重视个体化，即个体化的精准治疗，如基因筛查、分子靶向治疗、放射治疗等。现在，放射治疗已经发展到非常精确的治疗。三是规范的综合治疗，规范的选择手术及放化疗方案。

 

【专家简介】

　　张国楠，男，主任医师，四川省肿瘤医院妇瘤科（四川省医学甲级重点学科）主任，博士研究生导师，四川省政府学术与技术带头人、四川省有突出贡献的优秀专家、四川省卫生厅学术与技术带头人、四川省医学会妇产科专委会主任委员、中华医学会妇产科分会常务委员、中华医学会妇科肿瘤分会委员、中国医师协会妇产科分会常务委员、中国抗癌协会妇科肿瘤专委会委员、中国临床肿瘤协作专委会(CSCO)执行委员、中国老年肿瘤专委会委员、全国医师定期考核妇产科专业编辑委员会委员。四川省抗癌协会妇科肿瘤专委会副主任委员、成都医学会妇产科专委会副主任委员、四川省医师协会妇产科专委会副主任委员。


　　擅长各种类型的妇科手术，包括腹腔镜下妇科恶性肿瘤的各种大型清扫手术。是四川省首批准予开展妇产科三级、四级内镜技术的医师。对妇科恶性肿瘤擅长采用以手术、化疗、放射治疗为主的综合治疗，并具有丰富的经验和较高的造诣，善于处理妇科肿瘤的临床疑难病例，在致力提高患者的生存时间的同时提倡提高生存质量。 

 

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