美国妇科肿瘤学会(SGO)2022年会于3月18日至21日以线下结合线上会议的形式召开。作为全球妇科肿瘤领域的盛会,SGO年会汇聚了妇科肿瘤学领域的顶尖专家和学者,展示妇科肿瘤领域最新的研究进展及最佳的临床实践。

 

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子宫内膜癌和卵巢癌是女性生殖系统的常见恶性肿瘤,北京大学人民医院王建六教授团队全程关注SGO 2022年会上子宫内膜癌和卵巢癌等方面的最新进展,精心筛选出会议上的重要发言和临床研究进展,形成系列报道,与广大读者分享。

 

撰稿:邓浩副主任医师、左鹏主治医师、王益勤主治医师、董阳阳主治医师、何翊姣博士、李立伟硕士

审核:王建六教授

单位:北京大学人民医院

 

一、早期子宫浆液性癌患者辅助治疗

 

背景

子宫浆液性癌占所有子宫内膜癌患者的10%,但占所有子宫内膜癌相关死亡的近40%。由于子宫浆液性癌的发病率相对较低,早期子宫浆液性癌术后的前瞻性辅助治疗数据有限。本研究的目的是评估辅助治疗对I-II期子宫浆液性癌患者总生存期(OS)和无复发生存期(RFS)的影响。

 

方法

本研究获得伦理委员会的批准。通过机构病理学数据库,回顾性确定了从2006年1月至2019年12月在单一机构治疗的所有I-II期(FIGO-2009)子宫浆液性癌患者。使用电子病历系统,收集了患者的人口统计学、临床病理学、治疗和结果数据。所有浆液癌组织由妇科病理学家确诊。对数据采用描述性统计进行比较,采用Kaplan-Meier和Cox比例风险法进行生存分析。

 

表1. 临床资料、病理和治疗特征

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结果

中位随访33.5月,多数患者(79例,84.0%)接受了辅助治疗,大多数患者接受了全身化疗联合放疗(55例,58.5%)。与未接受辅助化疗的患者相比,接受6个周期辅助化疗的患者OS(P=0.004)和RFS(P=0.02)有所改善。

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图1. 总生存时间

 

结论

手术分期为早期的子宫浆液癌患者接受6个周期的辅助化疗,与未接受辅助化疗的患者相比,OS和RFS显著改善。

 

二、探讨PD-L1作为妊娠滋养细胞肿瘤患者的治疗靶点

 

目的

尽管抗PD-L1/PD-1免疫疗法在化疗耐药的妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)患者中已提示其可能的治疗有效性,但既往报道有效率差异大。因为缺乏对滋养层PD-L1表达及其候选预测性生物标记物的一致性评估和研究,使得靶向PD-L1/PD-1治疗GTN患者的精准阻断治疗策略充满挑战。本研究采用PD-L1免疫组织化学染色、肿瘤浸润免疫细胞密度(TIIC)及迄今为止最大的GTN队列之一的临床资料来分析滋养层中PD-L1的表达情况。 

 

方法

GTN标本库中石蜡包埋的原发性滋养细胞肿瘤病例共60例纳入本研究。在新鲜切割的4mm组织切片上进行PD-L1、CD68(巨噬细胞)、CD8、CD4和CD56(NK细胞)的免疫组织化学染色。肿瘤比例评分(TPS)由2名妇科病理学家独立完成。使用QuPath v0.2.3进行数字图像分析。18名患者的临床数据是完整的。采用描述性统计、Wilcoxon秩和检验和简单线性回归进行统计学分析。 

 

结果

对32例绒毛膜癌(CC)、9例胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)和19例上皮样滋养细胞肿瘤(ETT)的PD-L1表达和TIIC密度进行量化分析。其中CC和PSTT的滋养层PD-L1表达高于ETT;CC和PSTT的TPS中位数分别为85%和90%,而ETT的TPS中位数为35%。CD68单核细胞在CC和PSTT中比ETT更富集。ETT患者的CD8细胞毒性T细胞和CD4调节性T细胞密度较高。CD56表达与PD-L1表达具有相关性。CC和ETT的PD-L1表达/TPS和TIIC模式相似。

 

接受挽救性抗PD-1治疗的3名患者中有2例(1例PSTT和和1例ETT)出现了持久的完全缓解。1例ETT完全缓解,但2年后病情进展。3例患者的TPS评分均高于中位数,且CD56表达水平为中高水平。2例持续缓解病例的CD8和CD68水平均高于中位数,而复发患者的两种免疫标记物水平均低于中位数。 

 

结论

应用临床适用的PD-L1免疫组织化学检测法,本研究并未在滋养层中观察到PD-L1表达的普遍升高。这一结果与已发表的文献并不一致。相反,PD-L1表达范围广泛,包括TPS评分为0%的一些病例。我们分析了3例接受挽救性抗PD-L1/PD-1治疗的非绒癌患者,在这些病例中,肿瘤浸润的CD8、CD68和CD56细胞密度可能会影响抗PD-1的疗效。通过在GTN患者治疗早期应用抗PD-L1/PD-1药物,可能有机会避免传统疗法带给GTN患者的毒性及不良反应。

 

三、Ⅰ期G3子宫内膜癌患者的风险分层

 

子宫内膜癌是美国最常见的妇科恶性肿瘤,每年新发病例65950例。手术通常是局限于子宫的内膜癌的主要治疗方式,低风险患者复发率低于5%,不需进行辅助治疗。而合并危险因素(高龄、G3、深肌层浸润和LVSI浸润)的局限于子宫的患者,复发风险较高。

 

背景

两个最为广泛使用的危险分层的研究,一项是PORTEC-1试验,高中危(HIR)患者定义为有至少2个危险因素,即G3、深肌层浸润和年龄大于60岁。另一项是GOG-99试验,危险因素包括G2-3、外1/3肌层浸润、LVSI浸润;HIR定义为任何年龄+所有危险因素,或>50岁+≥2个危险因素,或>70岁+任一危险因素。2013年TCGA将子宫内膜癌根据分子分型分为四型,显示出不同的预后分层。基于分子分型指导辅助化疗,能否改善预后并筛选出低危不需化疗的患者?

 

目的

比较对于I期G3子宫内膜癌患者,分别采用PORTEC-1和GOG-99标准,筛选中高危患者的一致性,并比较筛选CNH患者的一致性以及辅助治疗和预后。

 

方法

共纳入2014年至2020年符合条件的75例I期G3子宫内膜癌患者,专家病理阅片,分别按照PORTEC-1高中危组、GOG99高中危组、及TCGA分子分型分组。

 

结果

75例患者,平均年龄61岁,平均体重指数(BMI)28kg/m2。按照PORTEC-1分组,HIR组69%,非HIR组31%。HIR组患者的年龄更大,更多深肌层浸润。按照GOG99分组,HIR组51%,非HIR组49%。HIR组患者更多深肌层浸润、LVSI+、更多辅助化疗。按照分子分型分组,CNH组20%,CNL组13%,MSI组35%,POLE超突变组32%。CNH组更多高龄患者。MSI组更多深肌层浸润、辅助化疗。

 

PORTEC1/GOG99试验分组的一致性为68%,kappa=0.36(P=0.001)。PORTE1和分子亚型的一致性为40%,kappa=0.03(P=0.388)。GOG99和分子亚型的一致性为48%,kappa=-0.03(P=0.609)。

 

平均随访25个月,10例进展,4例死亡。PORTE1 HIR组对比非HIR组,PFS无显著差异(P=0.90)。GOG99 HIR组对比非HIR组,PFS也无显著差异(P=0.55)。而按照分子分型分组,四组患者PFS具有显著差异(P=0.02)。CNH、CNL、MSI-H和POLE超突变四组的2年PFS分别为65%、80%、91%和95.7%。

 

结论

PORTEC-1和GOG-99对于I期G3 EEC患者的中高危分组结果不一致。相较于非CNH型,I期G3患者CNH型患者的PFS更差。分子分型可用于该组患者的辅助治疗决策。

 

四、基因特征、分子靶向治疗与种族:来自子宫内膜癌分子靶向治疗联盟的真实世界数据

 

背景

二代基因测序(NGS)及肿瘤检测已广泛用于指导子宫内膜癌患者的治疗,但是此方法的影响尚不清楚。

 

目的

确认具有至少一种可操作基因组改变的晚期/复发性子宫内膜癌患者的比例;评估基因变异与种族之间的差异;与历史结果相比,明确使用分子靶向治疗是否可以改善缓解情况、无进展生存期和总生存期。

 

方法

肿瘤检查和治疗决策由医生决定。收集患者的年龄、肿瘤分期、分级、病理类型、种族、治疗、治疗效果、肿瘤结局、基因突变、蛋白表达(Her2、p53、错配修复蛋白、ER、PR)、Her2 FISH检测结果、微卫星不稳定数据。通过与既往的相似研究对比,评估生存结果。统计分析采用SAS v9.4。

 

结果

数据由杜克大学研究小组的两名成员独立审查,最终共12个中心的994例患者纳入分析(表1),其中764例(76.9%)患者进行了肿瘤检测(NGS +/- IHC/FISH/PCR),超过54%的患者至少有一个可操作的基因组改变,对10个预先指定的变异进行NGS测试: PI3K(31.5%)、TP53(30.5%)、PTEN(25.4%)、CTNNB1(7.2%)、AKT(2.3%)、ESR (1.4%)、mTOR(1.1%)、TSC2(0.8%)、POLE(0.6%)、TMB-H(6.1%)。

 

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图2

 

不同种族的疾病特征存在差异,在二代测序方面,白种人中PI3K基因突变(34.1% vs. 22.6%)、PTEN基因突变(22.9% vs. 11.9%)、TMB高负荷(7% vs. 3.1%)、Beta-Catein突变率(8.4% vs. 4%)高于黑种人,而TP53突变率(26.6% vs. 41.6%)低于黑种人;在免疫组化方面,白种人在P53蛋白异常表达率、Her2阳性率低于黑种人,错配修复蛋白缺失率高于黑种人;在传统PCR检测方面,白种人中微卫星高度不稳定率高于黑种人,Her2的扩增率低于黑种人。

 

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图3

 

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图4

 

基于二代测序的匹配性分子靶向治疗,分析患者的肿瘤结局。244例患者接受了308个匹配疗法,具体方式如下。

• 使用免疫检查点抑制剂进行免疫治疗(44.8%)

    • 仅使用免疫检查点抑制剂(20.1%)

    • 帕博利珠单抗和乐伐替尼(22.1%)

• 激素治疗(31.5%)

• mTOR抑制剂组合

    • 依维莫司和来曲唑(10.7%)

• 曲妥珠单抗(7.5%)

• 临床试验中的靶向治疗

• 其他(贝伐珠单抗、奥拉帕尼、帕博西尼、曲美替尼)

 

中位随访26.2个月(95%CI 22.6~29.8),中位无进展生存期为7.6个月,12个月的无进展生存率为40.3%,27个月的无进展生存率为25%;中位总生存期为24.4个月,12个月的总生存率为68.7%,27个月的无进展生存率为47.6%。与KEYNOTE 775研究相比,基于二代测序的匹配性分子靶向治疗,其治疗结果似乎优于帕博利珠单抗和乐伐替尼联合治疗组。

 

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图5

 

结论

本多中心联盟包含了不同种族和地区的子宫内膜癌患者,有助于积累晚期子宫内膜癌患者基因检测模式和分子靶向治疗应用的真实世界的数据。研究有助于更好地定义靶向治疗在子宫内膜癌治疗领域的作用。基于二代测序的匹配性分子靶向治疗可能会提高生存结果,但尚需前瞻性的随机对照试验来进一步验证。

 

五、通过同源重组缺陷表型识别BRCA野生型卵巢癌患者的HRD状态

 

罕见肿瘤范围

2005年,GOG(目前称NRG)成立了罕见肿瘤委员会(Rare Tumer Committee)。妇科罕见肿瘤有以下类型。

(1) 卵巢性索间质肿瘤

(2) 卵巢恶性生殖细胞肿瘤

(3) 卵巢粘液性癌

(4) 卵巢透明细胞癌

(5) 低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)

(6) 卵巢癌肉瘤

(7) 卵巢和宫颈的小细胞癌

(8) 下生殖道黏膜黑色素瘤

 

研究罕见病所面临的挑战

研究罕见肿瘤的重要性在于,20%最罕见的肿瘤患者的死亡占肿瘤患者死亡率的35%。研究罕见肿瘤面临以下挑战。

(1) 有限的患者遍布在世界范围内;

(2) 向有经验的肿瘤医生探讨的机会有限;

(3) 疾病自然发展史很难被定义,统计困难;

(4) 相似的肿瘤被“捆绑在一起”——表型异质性,因此临床上研究者为了达到确定的目标而将不同的肿瘤混合在一起;

(5) 经费有限;

(6) 长时间的权责发生制;

(7) 国际数据分享的限制。

 

罕见肿瘤研究进展

(1) 1983年:通过了《罕见病用药法案》,定义了罕见病,并允许财政减免;

(2) 1993年:NIH成立了罕见病研究办公室;

(3) 2002年:罕见病法案通过合作研究和资助建立了国家罕见病议程;

(4) 2002年:药物评价和研究中心制定罕见病方案,以加速药物开发;

(5) 2013年:根据适合靶向治疗的分子特征,明确了“罕见病亚群”。 

 

罕见肿瘤的药物开发可快速跟踪,优先审查。

 

分析前的统计设计

(1)III期临床随机对照试验不可行;

(2)2011年,肿瘤药物咨询委员会推荐罕见肿瘤的单臂试验;

(3)FDA允许用这种方法批准药物;

(4)如果目的是为了影响临床实践,改良的II期试验可以认为等同于III期试验。

 

目前的方式是成功的

1987年至2011年,开展了33项随机对照试验、66项单臂试验。

45种治疗肿瘤产品获批用于68种罕见癌症患者。

从1987至1993年期间的7项增加到2006年至2011年期间的33项试验。

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图6-11

 

临床实验设计策略

(一)传统的试验设计

(1) hern的单期、西蒙的两期;

(2) 如果机器人历史性地控制数据,则可行;

(3) 需要较少的患者,产生的数据质量较低;

(4) 样本量较小,对简单和小型实验室有利。

 

当研究临床试验设计的策略时,可以对外发布是如何做的。当观察组织学变化时,可以使用常规试验设计并进行一些修改,其中使用历史数据来统计数据时,需要使用简单和小型试验来回答样本量较小的问题。

 

(二)替代性试验设计

(1) 适应性试验设计,中期分析将指导进行中的试验;

(2) 利用概率分布,采用贝叶斯方法。

 

还可以选用适应性试验设计,就像之前所做的研究一样。中期分析将指导正在进行的试验,并利用试验过程中的概率分布新方法,可以以最少的患者数量来回答问题。

 

大家总是需要“basket trials”,即将多种类型的癌症分成一组(无关其来源或组织学)去研究一种药物。

 

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图12

 

这里有一些由Kara’s提供的来自透明细胞癌的分子图谱数据,观察这367例患者,尽管将突变与这些患者联系在一起,但并不知道这些突变是否为驱动突变。现在它们只出现在多种不同的肿瘤中。临床上看到的罕见肿瘤,它们并不总是特征鲜明。可能会发生许多不同的突变,如果不将组织学作为主要标准,那么如何利用这些信息?这是个问题。

 

所有这些真的需要这么复杂吗?

临床前数据告诉大家特定组织学亚型的特征,以便可以选择使用适应性试验设计来研究药物。在罕见肿瘤的分子图谱上发现的大多数突变与组织学分型相关,这对罕见肿瘤的研究尤其有影响。目前的技术依赖于组织学,在罕见肿瘤中的药物研究方面非常有效,这是单一的小型试验的高收益。真的需要这一切变得如此复杂吗?保持简单,选择组织学标准。

 

六、在高风险的对话中探索妇科肿瘤患者的预后

 

随着医疗技术的发展、生活水平的提高,越来越多的恶性肿瘤患者不再满足于疾病本身的治疗,生存质量成为临床方案选择的一大因素。在美国妇科肿瘤学会(SGO)2022年会中,除了延续往年对肿瘤治疗最新进展的密切关注,关于肿瘤患者的预后问题也备受瞩目。下面就年会上如何与患者沟通病情及预后讨论予以介绍。

 

本次讨论围绕临床实际案例展开,主要涵盖三方面的内容:(1)如何开始关于疾病预后的对话;(2)预后对话的基本框架;(3)预后对话时要避免的3个常见陷阱。

 

很多妇科肿瘤患者在进行预后对话时经常会有以下疑问:“我能活多久?复发的可能性有多大?治疗会有效果吗?我需要什么样的护理?要和家属在一起讨论吗?”这是因为其对预后的概念存在偏差,认为预后等同于未来生存的可能性。这些问题反映出患者最为关心的问题,也可以得出临床上很难与肿瘤患者讨论预后的部分原因,即预后对话中包含很多不确定性,患者得不到肯定或者满意的答复,可能产生不适情绪;医生则害怕患者失去希望,不愿配合而影响预后;一般预后对话需要较长时间。除此之外还有一点,在如何更好地与患者进行预后沟通的问题上,临床医生并没有得到系统而科学的指导与训练。

 

预后对话应当具备较为完备的基本框架。以临床实际案例为例,一位61岁的女性患者,2年前有子宫平滑肌肉瘤病史,现在有肺部孤立性复发,计划行胸腔镜肿物切除术。患者家属比较关心术后是否还会继续复发。在此情境下,可能有的医生会说“关于复发,没人能真正知道”,给予患者模棱两可的回答,增加不确定性;或者说“我认为现在最好专注于手术”,对问题避而不谈,转移焦点;亦或直接说“是的,恐怕很有可能”,过于理性而缺乏应有的人文关怀。

 

对此,讲者指出,合适的对话框架应该包含以下几点:(1)了解患者对于疾病具体的认知程度;(2)挖掘患者想得到的实际信息;(3)站在对方角度合理预测患者的矛盾心理;(4)综合以上内容,针对性地提供患者所需的信息;(5)跟踪对方情绪,做出正确回应。

 

由此,针对此案例,有以下可供参考的示例回答。对疾病的可愈性进行预测时,“在回答这个问题之前,我想先确定,在一些含义上双方是否达成了共识?例如当我使用‘缓解’这个词时,它意味着在各项检查中看不到任何癌症的迹象,如果病情得到持续缓解,就可能治愈,这也就意味着癌症并未复发,尽管肺部肿瘤的治愈率并不高”。

 

医生在缓和地拒绝时,可以说:“我希望我们真正能治愈这种癌症”,“我很担心6个月后,你可能感觉不太好”,“如果你的病情缓解持续那么久,我会很惊讶的”。

 

按照以上的语言叙述方式,再次进行案例模拟。例如一位44岁的女性患者,患有宫颈神经内分泌癌,询问她的疾病预后。患者的问题是,“我知道我的病情看起来不太好,但我真的很想看到我儿子明年高中毕业,你觉得我能看到吗?”那么接下来你可以说,“嗯,这很难预测,我理解你的感受,不幸的是,根据多数同种癌症患者的治疗情况来看,我认为你可能只有几个月的时间了。你可能会成功,但直到那之前,我们希望预测可能是错误的。”

 

最后,讲者提出了在沟通中要避免的3个陷阱:(1)不要将情感表达伪装成认知问题;(2)在发现对方想要的信息之前提供信息;(3)不要盲目进行关于预后的讨论。

 

专家简介

 

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王建六教授

 

北京大学人民医院副院长,主任医师,博士研究生导师,妇产科主任,妇产科教研室主任,中华医学会妇产科学分会常委、中华医学会妇科肿瘤分会常委、全国女性盆底疾病学组副组长、中国研究型医院学会妇产科学专业委员会主任委员、北京医学会妇产科分会主任委员、北京医学会妇科肿瘤学分会副主任委员、北京市医师协会妇产科分会会长、中华预防医学会生殖健康分会副主任委员、中国优生科学协会阴道镜和宫颈病变分会副主任委员、中国医药健康促进会妇产科分会副主任委员、国家卫计委妇科内镜培训专家组副组长、中国医师协会妇产科分会委员、中国抗癌协会妇瘤专业委员会常委、担任J of Gynecol surgery, Int J Ob & Gyn Res,J Gynecol Oncology等国际杂志编委,《中国妇产科临床杂志》副主编,《中华临床医师杂志(电子版) 》副总编辑、《中华妇产科杂志》等杂志常务编委和编委。

 

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邓浩副主任医师

 

北京大学人民医院妇产科副主任医师,博士,妇科肿瘤医师,北京医学会妇科肿瘤分会青年委员,中国医师协会微无创医学专业委员会青年委员。主要方向为妇科恶性肿瘤(子宫肿瘤、宫颈肿瘤等),尤其是晚期或复发性子宫恶性肿瘤的综合治疗。擅长腹腔镜手术、开腹手术及宫腔镜手术。

 

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左鹏主治医师

 

北京大学人民医院妇产科主治医师, 医学博士,师从谢幸教授,曾获中华医学会第五次全国妇科肿瘤青年医师学术论坛-优秀论文奖。以第一作者发表IF>3的SCI论著2篇,发表中文核心文章数篇。2020年7月至2021年8月参加中组部第六批“组团式”援藏。现任中国医药教育协会妇科专业委员会委员、中国老年学与老年医学学会妇科分会青年委员、北京妇产科学会妇科肿瘤精准医学分会委员兼秘书。

 

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王益勤主治医师

 

北京大学人民医院妇产科主治医师,医学博士,导师王建六教授,研究方向:子宫肿瘤及保留生育功能治疗相关研究,承担北京大学人民医院研究与发展基金1项,以第一作者发表多篇SCI及中文核心期刊论文。

 

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董阳阳主治医师

 

北京大学人民医院妇产科主治医师,博士,专业方向为子宫内膜癌,以第一作者发表多篇SCI论文,并多次参加国内外会议交流。  

 

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何翊姣博士

 

北京大学医学部博士在读,导师王建六教授,研究方向:子宫内膜癌保留生育功能治疗临床研究及其相关逆转机制研究。发表多篇SCI论文及中文核心论文,参与多项国家自然基金项目。

 

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李立伟硕士

 

北京大学医学部2019级妇产科硕士在读,导师王志启教授,主要研究方向:子宫内膜癌保留生育治疗。