【编者按】众所周知,卵巢癌在妇科肿瘤中的恶性程度最高,患者预后很差。提高卵巢癌患者的生存率是治疗的最重要目标,手术、化疗和维持治疗是实现该目标的三大手段,其中手术是重中之重,也是这三种治疗方法中最根本、最基础的手段之一。

 

本文主要包括以下三个方面:

第一,卵巢癌患者R0手术的意义

第二,初治卵巢癌患者R0手术的术前评估

第三,复发卵巢癌患者R0手术的术前评估

 

第一部分卵巢癌手术的意义

 

全球每年有30多万新发卵巢癌病例,其病程可用三个“70%”来概括,即70%的患者在初诊时已是晚期,70%的患者在3年之内复发,70%的患者在5年内死亡,生存率非常低。手术是卵巢癌患者最重要的治疗手段之一,只有把手术做好,再按照指南进行标准的化疗和维持治疗,患者的生存率才有可能提高。

 

卵巢癌患者的全程管理包括,根据其症状和体征初步考虑卵巢癌的时候,一定要进行术前评估。进行影像学检查,再进行早期卵巢癌的分期手术,或者是晚期卵巢癌的彻底肿瘤细胞减灭术。在初次卵巢癌手术治疗结束后,要对卵巢癌患者进行一线化疗和维持治疗。在维持治疗观察阶段,如果疾病出现进展,要再次对患者予以评估,看患者是否适合进行二次肿瘤细胞减灭术。也就是说,对于复发的卵巢癌患者,如果经医生评估能够进行手术,还是要先进行彻底的R0手术,然后再加上化疗和维持治疗。等到患者疾病再出现进展的时候,出现第三次复发甚至后线复发,同样要评估是否能够进行第三次手术,或者予以后线治疗。这是卵巢癌患者治疗的全程模式图。

 

卵巢癌患者治疗面临的挑战主要是治疗不规范,即使在美国这样发达的国家,晚期卵巢癌患者未规范治疗的比例仍高达56.8%。而不规范的手术和化疗是导致耐药和复发的主要原因。手术是卵巢癌治疗中最重要、最基础的部分,近些年来国际上所有妇科肿瘤专家都达成了共识,即卵巢癌患者的手术一定要做到R0。

 

那么,什么是R0? R0手术是指在显微镜下切缘找不到癌细胞,肉眼或镜下均没有癌细胞残留,病灶被完整切除。我们现在做的手术其实不是真正意义的R0,应该叫Compelete Gross Resection(CGR),即彻底的整块切除。我们现在做的卵巢癌手术达不到镜下检查没有癌细胞残留的程度,所以严格意义上来讲CGR≠R0。R1是指切除了所有大块病灶,镜下切缘有癌细胞;R2是指肉眼可见切缘癌细胞。大家一定要清楚这三个概念。

 

R0手术对卵巢癌患者的治疗有非常重要的意义。MSKCC于2017年发表在Gynecology Oncol上的一项研究得出,达到R0手术患者的中位总生存期(OS)为83.4个月,这一结果令人振奋和震惊。残留病灶1~5 mm时,患者的中位OS是54.5个月;病灶残留6~10 mm时,中位OS显著下降,OS为43.8个月;当残留病灶大于1 cm时,患者生存率非常低,中位OS只有38.9个月。对比达到和未达到满意的肿瘤细胞减灭术患者的生存率,残留病灶在1~10 mm之间的患者,中位OS是52.6个月;如果残留病灶大于1 cm,患者的中位OS只有38.9个月,具有统计学差异。

 

在另一项MSKCC研究中,对比了2001~2005年、2006~2009年、2010~2013年卵巢癌患者的R0切除率,随着时间推移,R0切除率逐渐增高,从29%提高到40%,再提高到55%,5年PFS也逐渐增高,由15%增高到16%,再增高到20%;5年OS也逐渐增高,从40%提高到44%,再提高到56%。

 

由此可见,随着手术技术的提高和理念的转变,R0切除率逐渐提高,患者的生存率也得到相应的提高。另外一项著名的研究GOG182,评估了手术的复杂性、疾病的复杂性与患者生存率之间的关系,发现手术复杂性评分越高,PDS和OS就越低。

 

此外,有残留病灶的卵巢癌患者,其生存率低于没有残留病灶患者的生存率(PFS:15个月 vs. 29个月; OS:41个月 vs. 77个月),有显著差异。而对于手术前肿瘤负荷高的患者,其PFS和OS也显著低于肿瘤负荷低的患者。另外一项欧洲的研究显示,无论PDS还是IDS,病灶残留小于1 cm或大于1 cm的患者,其PFS和OS均有显著差异。肿瘤细胞减灭术R0切除率每增加10%,生存率提高5.5%。所以说,R0手术对卵巢癌患者至关重要。

 

卵巢癌患者的手术质量直接关系到预后。初次肿瘤细胞减灭术的质量直接关系到术后化疗的敏感性,关系到临床缓解率,关系到再次复发的时间,关系到再治疗方式的选择,关系到再次化疗的敏感性、再次治疗患者的生存时间和治疗的结果。初次肿瘤细胞减灭术的质量关系到患者的总生存,因此,不管是初次肿瘤细胞减灭术还是IDS,我们都应该不择手段,最终目的是达到手术R0。因此,妇科肿瘤医生要进行很好的培训,并在术前对患者进行评估和分层。

 

第二部分如何进行术前评估?

 

首先是“高风险”患者的识别。2020年SGO会议上发表了一篇关于高风险患者算法的文献,包括对患者体能、年龄、白蛋白、肿瘤期别进行评分,区分出手术高风险组和低风险组。对高风险组人群进行新辅助化疗,低风险组则进行PDS。最终结果显示,此分类算法能够识别出高风险患者,降低CRS后并发症发生风险、死亡风险和多残留病灶的风险。另外,2021年SGO会议上报道了一项对卵巢癌患者复杂手术“黄金”时机的研究,目的在于降低死亡及并发症风险。结果显示,与高风险组相比,手术适合组患者术后90天死亡和并发症风险显著降低,从严重并发症中恢复的能力较强。这说明选择合适的患者手术、识别出高风险患者是多么重要。通过此类算法,约70%的卵巢癌患者可以选择初始肿瘤细胞减灭术。

 

第二个方面是新辅助化疗(NACT)的疗程数。2021年NCCN指南对NACT的推荐意见是,在IDS之前至少有3个疗程的化疗,手术后疾病为稳定状态,且患者对化疗耐受,化疗的总疗程可以超过6个疗程。但是对于晚期卵巢患者,NACT后达到部分缓解或疾病稳定的患者,是考虑手术还是继续化疗?对此并没有统一的概念。2021年SGO会议上欧洲一项研究基于这个问题开展了一系列研究。结果显示,无论NACT周期数多少(>4个周期vs. <4个周期),术后有残留病灶是影响化疗后仍未获得完全缓解患者OS和PFS的主要因素。NACT后的手术时机选择应优先考虑术后能否达到R0。手术可使化疗后评估能达R0的患者受益。

 

第三部分影像学联合腹腔镜对初治卵巢癌患者术前评估

 

目前临床常用的方法主要包括Suidan评分和Fagotti评分。晚期卵巢癌患者初始治疗前的预测评估包括临床评估、影像学评估、腹腔镜探查评估、肿瘤标志物检测、体能、营养状态和液体活检等,对患者状态进行综合评分。

 

Suidan评分也叫MSKCC评分,包括临床特征(年龄、CA125、ASA)和影像学特征(脾周病灶、肝门/肝十二指肠病灶、肾门以上腹膜后淋巴结、小肠粘连、中-大量腹水、胆囊窝病灶、小网膜囊病灶、肠系膜上动脉根部病灶),影像学评分概括起来是上腹部病灶的评分。所以,如果评估上腹部病灶可以完全彻底地切除,那么盆腔病灶的切除就更不是问题。Suidan评分小于4分时,无法完成满意肿瘤细胞减灭术的可能性较低,大概在17%;评分在5~6分时,则无法达R0的可能性为34%;评分在7~8分时,相应的可能性为52%;评分大于9分时,可能性为74%。评分7分以上时,无法完成满意肿瘤细胞减灭术的可能性在50%以上,所以MSKCC以7分为界定的标志。如果Suidan评分小于7分,则直接开腹手术;如果评分大于7分,则进一步腹腔镜探查评分;如果腹腔镜探查仍认为不能行满意肿瘤细胞减灭术,则先行NACT。

 

另外,可采用腹腔镜探查。腹腔镜探查可以用于早期卵巢癌患者的诊断和全面分期,也可用于晚期卵巢患者的评估。对于复发卵巢癌患者,也可用腹腔镜再次评估。腹腔镜用于肿瘤细胞减灭术前评估的依据是可避免不必要的开腹,术中可评估并取组织活检,有利于患者术后恢复。其中Fagotti评分是目前判断PDS和IDS可行性的主要评分模型之一,被认为是一种可靠、灵活的工具。但同时也要根据术者的经验、手术技巧和团队的实力等进行综合评估。

 

对于PDS,Fagotti评分≥8分时,预测不满意肿瘤细胞减灭术的特异性达100%,可予以NACT,减少不必要的开腹探查,可使开腹探查率降低40%。对于IDS后,Fagotti评分>4分时,行R0的可能性为0,敏感性达95%,阳性预测值为82%。Fagotti评分对于肠系膜挛缩和肠浸润的预测性较差,假阴性率高。MD安德森相关研究也证明了这一点。腹腔镜用于术前评估存在一些局限性,对表面病灶探查较容易,如大网膜受侵,但对盆腹腔深部病灶探查存在局限,如肠浸润、肝右后叶、脾门、肝门等处病灶。因此,我们要结合术前影像学Suidan评分和腹腔镜Fagotti评分综合评估。

 

R0手术如何做?

切口“顶天立地”

主要是上腹部手术要彻底,术式包括小网膜切除、脾切除、部分肝切除、肾上腺部分切除、胰尾切除、输尿管切除、全结肠切除、肠切除肠吻合术、胆囊切除等。

 

笔者2015年7月从MSKCC学习后回国开展卵巢癌R0手术,至今行卵巢癌手术103例,总体PFS达20.5个月,其中PDS患者的PFS达26.5个月,与MSKCC研究结果相近,总体R0切除率约为85%,中山大学附属肿瘤医院刘继红教授团队的R0切除率可达97%。我们能达到如此高的R0切除率与严谨的术前评估、MDT团队的密切合作息息相关。目前欧洲晚期卵巢癌患者行肿瘤细胞减灭的R0只占20%~62%。

 

第四部分复发卵巢癌术前评估

 

复发卵巢癌包括铂敏感、铂耐药、难治型和生化复发。对于铂敏感复发卵巢癌患者,手术前一定要严格筛选合适的患者。目前主要有三种评估模型,包括MSKCC风险评分、AGO评分、iMODEL SCR风险评分。通过三种模型对铂敏感复发卵巢癌患者进行评分,评估是否能够达到满意的二次肿瘤细胞减灭术。

 

因为铂敏感患者二次减瘤术具有极高的技术难度,手术操作复杂,因此,对铂敏感患者行二次减瘤术,我们要选择“正确”的癌症中心,能够完成此类高难度复杂手术的专业肿瘤医师,再由专业的肿瘤医师筛选和甄别出“合适”的患者进行手术,这样患者生存获益才能最大化。二次手术达到R0是影响患者预后的最重要因素。不满意减瘤手术患者不但没有生存获益,生存期甚至不及未手术者,MDT团队合作对手术能否达到R0至关重要。铂耐药复发患者一般不再次考虑手术,多数为广泛、多发转移,多数不能切净。一般选择非铂方案化疗,最好加上贝伐珠单抗,进行基因检测和参加临床试验。

 

总之,手术和化疗仍是复发卵巢癌患者的重要治疗方式。对于铂敏感患者,二次肿瘤细胞减灭术前要慎重评估,只有达到R0,PFS和OS才能明显改善。选择“正确的肿瘤中心”、“正确的医生”、“合适”的患者,三者缺一不可,患者获益才可能最大化。MDT合作至关重要。

 

对于三次复发卵巢癌患者,MSKCC相关研究表明,对于单一病灶、距前次复发超过2年、评估可以达到满意肿瘤细胞减灭术的患者,手术可使患者获得生存获益,但仍需更高等级证据临床研究。

 

第五部分小结

 

行R0肿瘤细胞减灭术是卵巢癌患者生存获益的基础,需要严格的术前评估,对患者进行风险分层的筛查,以决定对初治的卵巢癌患者进行PDS或IDS。目前没有任何一项术前评分系统可以提高患者的生存率。R0肿瘤细胞减灭术的完成需要MDT团队的合作。每一位妇科肿瘤医师都要学会如何进行R0手术的术前评估,锤炼自身的R0手术操作的职业素养。

 

专家简介
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张正茂,河北医科大学第四医院,妇科,主任医师,教授,博士,博士研究生导师,妇科病区主任,河北省政府特殊津贴专家;2005-2008年期间曾两次赴日本千叶县癌症中心从事博士后研究,2015年1-6月在全美排名第一的癌症中心——美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心做高级访问学者;美国妇科肿瘤协会(SGO)会员;美国妇科内镜协会(AAGL)会员;中国妇幼保健协会妇幼微创分会肿瘤学组副组长;河北省临流专业委员会副主任委员;河北省医学会妇科肿瘤专业委员会委员;中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员;中国妇幼保健协会妇幼微创分会青委会常委;中国中西医结合妇产与妇幼保健分会委员;河北省安宁疗护专业委员会常委;石家庄市妇科微创专业委员会常务委员;河北省医疗鉴定专家库成员;河北省免疫学会理事;中国免疫学会会员;河北省免疫学会生物治疗专业委员会委员;OnceTarget&Therapy等多家SCI杂志同行评审专家。

 

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