复发性流产


一、复发性流产（RSA）的现状与挑战


定义

对于RSA的定义，国内外尚未完全达成一致。中华医学会（CMA）将其定义为3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失；美国生殖医学学会（ASRM）定义为2次或2次以上的妊娠失败；英国皇家妇产科医师协会（RCOG）则定义为与同一性伴侣连续发生3次或3次以上在24周之前的胎儿丢失。虽然几种定义中流产次数或妊娠周数规定不同，但连续发生2次流产即应引起重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次流产者相近。


流行病学

有研究显示，中国35-45岁女性自然流产的发生率为6-14%，2012年ASRM发布的指南《复发性流产的评估和治疗专家意见》显示，生育期妇女中RSA的发病率约为1-4%，但多数流产发生于早期，患者可能未曾察觉，以及其他种种原因导致这些数据较实际情况偏低。ASRM发布的该指南中还提到，流产次数会影响RSA患者的妊娠活产率——流产次数越多，RSA患者再次妊娠后活产≥1个的比例越低。一项中国的研究也指出，RSA病史会增加产妇不良妊娠结局风险，如胎盘介导的妊娠并发症，包括先兆子痫晚期发作、羊水过少、胎儿生长受限早期发作等。也有研究指出，RSA患者往往更容易产生高度焦虑，存在广泛的功能残疾，严重影响女性的身心健康与家庭幸福。


二、RSA的病因分析


RSA的病因十分复杂，是多方面因素共同作用的结果，已被科学共识证实的已知病因包括遗传因素、解剖结构异常、血栓前状态、感染因素、免疫因素、内分泌因素、其他不良因素（环境因素、心理因素等）以及流行病学因素（年龄及肥胖）。其中，胚胎染色体异常是RSA最常见的原因。


此外，妊娠不同时期的RSA，其病因也有所不同。妊娠12周以前的早期流产主要受遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱与血栓前状态（PTS）的影响。妊娠12周-28周的晚期流产且出现胚胎停止发育者主要受血栓前状态、感染、妊娠附属物异常（包括羊水、胎盘异常等）、严重的先天性异常（如巴氏水肿胎、致死性畸形等）等因素的影响。晚期流产但胚胎组织新鲜，甚至娩出胎儿仍有生机者往往是子宫解剖结构异常所致。若宫口开大之前或胎膜破裂之前没有明显宫缩，其病因主要为子宫颈机能不全；若先有宫缩，其后出现宫口开大或胎膜破裂，其病因多为生殖道感染、胎盘后血肿或胎盘剥离等。


以下将对RSA的常见病因做具体分析。


1、血栓前状态（PTS）

PTS是指多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程，容易导致血栓形成的多种血液学改变。


其引起RSA的发病机制可能为：PTS引起的高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，形成局部微血栓，甚至胎盘梗死，或造成胎盘血供下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终使胚胎或胎儿发育不良而流产。PTS严重者可发生全身血管血栓形成，导致器官功能障碍，如发生在妊娠期则可导致子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成，甚至形成多发性胎盘梗死灶，导致子宫-胎盘循环血流灌注不良，增加RSA和胎死宫内的危险。


根据发病原因，PTS可分为获得性PTS和遗传性PTS两大类。


获得性PTS主要是抗磷脂综合征（APS）、获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等，其中最常见的病因是由抗磷脂抗体（APL）引起的抗磷脂综合征（APS）。


抗磷脂综合征（APS）是一种以循环中APL中-高滴度升高，伴有静脉或动脉血栓形成和/或早期RSA、胎儿宫内生长受限（FGR）、死胎、先兆子痫和胎盘功能不全等不良妊娠结局以及不孕等临床表现的综合征。


由抗磷脂抗体（APL）引起的APS是获得性PTS最常见的病因，约70%APS患者为女性，好发于育龄期。目前APS诊断标准中的APL包括狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（ACA）和抗β2GP-1抗体，与妊娠丢失相关的阳性预测值可达75%，其中LA的阳性预测值更高。


APS以抗磷脂抗体（APL）为特征，影响血小板、纤维蛋白和凝血因子，以血栓形成为基本表现。其引发RSA的发病机理可能为抗磷脂抗体作用于血管内皮细胞膜磷脂，导致花生四烯酸代谢产物失调，血小板聚集；与血小板膜磷脂结合，激活血小板；抑制抗凝血酶-Ⅲ，蛋白C和蛋白S以及β2-GP1抗凝途径导致高凝状态；激活补体，组织受损，组织因子释出；直接作用于滋养层细胞膜磷脂抑制其分化成熟，合体滋养细胞融合障碍，人绒毛膜促性腺激素(hCG)合成下降；细胞滋养细胞侵蚀能力下降，子宫螺旋动脉血管重铸障碍，最终导致滋养细胞受损、凋亡，胚胎着床失败。


遗传性PTS指所有先天性抗凝血因子或纤溶活性缺陷而导致易于血栓形成的一类疾病，包括抗凝蛋白（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ抗ATⅢ）缺陷症、凝血因子V Leiden突变、遗传性高同型半胱氨酸血症（HHCY）、凝血酶原基因突变等。


2、内分泌因素

内分泌系统的彼此协调是胚胎正常成长发展的先决条件，其中下丘脑-垂体-卵巢轴任何一个环节出现问题，都有可能导致胎儿的生长问题乃至流产。对此，RCOG指南中讲到多囊卵巢综合征（PCOS）可增加自然流产的发生率，虽然PCOS导致RSA的机制尚不完全明确，可能与胰岛素抵抗、高胰岛素血症及高雄激素血症有关。ASRM指南中讲到高催乳素血症与RSA有关，通过影响卵母细胞的发育，引起黄体功能不全，从而导致RSA的发生。


3、解剖因素

子宫解剖结构异常包括子宫先天性畸形、宫腔粘连、子宫颈机能不全、子宫肌瘤、子宫腺肌病等。


4、免疫因素

生殖免疫研究表明，RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关。不同因素导致流产的免疫病理变化也不尽相同，分为自身免疫型和同种免疫型。


自身免疫型

组织非特异性自身抗体产生：如抗磷脂抗体（APL）、抗核抗体、抗DNA抗体等。

组织特异性自身抗体产生：如抗精子抗体、抗甲状腺抗体等。


同种免疫型

固有免疫紊乱：包括NK细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等。

获得性免疫紊乱：包括封闭抗体缺乏、T/B淋巴细胞异常、辅助性T淋巴细胞（Th）1/Th2细胞因子异常等。


5、染色体异常因素

主要有夫妇染色体异常与胚胎染色体异常。

复发性流产诊治专家共识（2016）中建议，对有RSA史的夫妇进行外周血的染色体核型分析，观察染色体有无数目和结构的畸变，以及畸变类型，以便推断其RSA概率；同时进行遗传咨询。如果条件允许，建议对其进行流产物行染色体核型分析。


6、感染因素

任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产。阴道生态失调是导致感染的主要因素。要注意的是，生殖道各种病原体感染以及TORCH感染与RSA的发生虽有一定相关性，但不一定存在因果关系。导致产妇早期流产的病原体包括衣原体、支原体、巨细胞病毒等。细菌性阴道病是晚期流产及早产的高危因素，但与早期流产的关系仍不明确。


三、总结


复发性流产（RSA）会增加不良妊娠结局和妊娠并发症的风险，影响女性身心健康和幸福感。其本质上是一种难以治愈的不育症，是一种病因复杂、多因素参与的疾病，但是某些病因和作用机制仍未明确，尽管在医疗实践相当发达的今天，仍然有近半（50%）的复发性流产难以查明病因，给复发性流产的诊疗带来了巨大的困难，是治疗难以跨越的障碍，有待进一步研究。


参考文献

1. 中华医学会妇产科学分会产科学组. 中华妇产科杂志. 2016; 51(1):3-9.

2. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2013; 99(1):63.

3. Royal College of Obstericians and Gynaecologists. Green-top Guideline No. 17. 2011.

4. Danni Zheng et al. Reprod Health. 2017; 14:33.

5. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2012; 98(5):1103-1111.

6. Yang J et al. Biomed Res Int. 2017; 2017:4359424.

7. Mevorach-Zussman N et al. J Perinat Med. 2012 Sep; 40(5):495-501.

8. Tavoli Z et al. Health Qual Life Outcomes. 2018 Jul 28; 16(1):150.

9. Luis Alejandro Arias-Sosa et al. J Assist Reprod Genet. 2018 Mar; 35(3):355-366.

10. 低分子肝素防治自然流产中国专家共识编写组. 中华生殖与避孕杂志. 2018; 38(9):701-708.

11. 王曌华 等. 中国实用妇科与产科杂志. 2013; 29(2):102-106.

12. Brenner B et al. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003 Jun; 17(3):427-39.

13. 欧玉华 等. 中国计划生育和妇产科. 2017; 9(10):10-15.

14. 刘琴丽 等. 养生保健指南. 2018; 2:325-327.

15. 谢幸 等. 妇产科学. 8版. 北京: 人民卫生出版社. 2013:276-310.


【专家简介】张建平，教授，主任医师，博士生导师，中山大学孙逸仙纪念医院妇产科副主任、产科主任，兼任世界中医药学会联合会围产医学专业委员会会长、中华妇产科学会产科学组成员、中国优生科学学会常务理事，还担任中华产科急诊电子杂志副主编、中华妇产科杂志等十余本杂志编委。主要研究领域为生殖免疫学和围产医学，尤其致力于复发性流产、试管婴儿多次失败及不明原因不孕的研究和诊疗工作。