【圆桌PAi】巅峰对话，聚焦前沿——中外大咖揭开BRCAwt患者维持治疗的神秘面纱

【编者按】近年来，PARP抑制剂在晚期卵巢癌维持治疗领域中不断取得令人瞩目的进展。2019年ESMO会议上三项PARP抑制剂用于晚期卵巢癌一线维持治疗的研究公布其阳性结果，再次使PARP抑制剂成为大家关注的焦点。BRCA基因在DNA双链损伤修复中扮演着重要的角色，在其发生突变的基础上，使用PARP抑制剂阻断DNA单链损伤修复，从而导致肿瘤细胞凋亡的理论，被称为“合成致死效应”。这一效应正是PARP抑制剂抗癌的理论基础，但BRCA基因未发生突变者，DNA双链损伤修复未受到抑制，对PARP抑制剂的敏感度大大降低，如何提高这部分人群的治疗反应成为当前研究关注的焦点，同时也是一大挑战。妇产科在线特邀北京协和医院向阳教授担任学术主持，同时有幸邀请到丹麦哥本哈根大学医学院的Mansoor Raza Mirza教授、北京协和医院吴鸣教授和北京大学人民医院崔恒教授就PARP抑制剂在BRCAwt患者中的相关临床研究和应用进行分析解读。

向阳教授主持讨论并讲到：2019年ESMO会议上三项PARP抑制剂用于晚期卵巢癌一线维持治疗的研究公布其阳性研究结果，使得PARP抑制剂成为卵巢癌治疗的焦点。PARP抑制剂通过合成致死效应使癌细胞凋亡，对于BRCAmut患者治疗效果更好，但对于BRCAwt患者的治疗仍待更多探讨。就此问题，我们邀请丹麦哥本哈根大学医学院的Mirza教授、北京协和医院吴鸣教授和北京大学人民医院崔恒教授结合ESMO公布的三项研究结果为我们对有关研究和应用进行解读。

国外BRCAwt患者人群特点及临床意义

01向阳教授：无论是新诊断的晚期卵巢癌患者，还是铂敏感复发的卵巢癌患者，BRCAmut人群对PARP抑制剂的治疗反应均较为明显。但在临床实践中，占人群大多数的BRCAwt患者则对不同的PARP抑制剂表现出不同的治疗反应，需要引起更多关注。就此，请Mirza教授为我们介绍一下国外的BRCAwt患者人群特点及其临床意义。

Mirza教授：PARP抑制剂的出现使卵巢癌治疗领域发生了翻天覆地的变化，不仅仅是对BRCAmut人群的治疗，同样也对于BRCAwt人群的治疗。在NOVA研究中，已接受化疗的铂敏感复发卵巢癌患者分组gBRCA突变患者和non-gBRCA突变患者，研究显示PARP抑制剂（尼拉帕利）对gBRCA突变患者有明显获益，对non-gBRCA突变患者也有较高获益（HR=0.45），这是其他任何靶向治疗或者化疗无法做到的。因此，对比BRCAmut患者，尽管PARP抑制剂对于BRCAwt患者反应较低，但其作用仍不可忽视，尤其当我们观察到，患者的确对此药物有反应，存在缓解并且可以持续缓解，使患者可以长期获益。目前NOVA研究中有BRCAwt患者仍在服用尼拉帕利，已经持续获益五年，可能还会更久。

与此同时，2019年ESMO会议上展示的卵巢癌一线维持治疗研究PRIMA研究数据显示，尼拉帕利不仅对BRCAmut患者有效，对BRCAwt患者同样有效；BRCAwt患者中无论HRD阳性还是HRD阴性患者也都有效。此外，我们还观察到对于HRD阴性患者，其他PARP抑制剂获益并不明显，为什么会产生这样的结果呢？我想首先，这可能因为几种PARP抑制剂研究设计有所不同。其次，对于BRCAmut患者，PARP抑制剂不需要达到很高的药物浓度就可以起到作用，但对于BRCAwt患者，则需要较高的药物浓度。通过检测尼拉帕利的PK/PD值可以发现，尼拉帕利拥有比其他PARP抑制剂更高的组织分布浓度，这可能是尼拉帕利获益于全人群而不仅仅局限于BRCAmut人群的主要原因。总之，对于BRCAwt患者的维持治疗，无论是初治卵巢癌还是铂敏感复发，尼拉帕利都具有明确临床疗效。

中国BRCAwt患者人群特点及临床意义

02向阳教授：感谢Mirza教授的详细解答。PARP抑制剂在BRCAwt患者中的获益确实相对BRCAmut患者较低，但其作用仍不可忽视，尤其尼拉帕利表现出色，相对其他PARP抑制剂，对BRCAwt患者且无论HRD阳性/阴性均可获益。下面请北京协和医院的吴鸣教授给我们讲讲中国的BRCAwt患者人群的分布及其临床意义。

吴鸣教授：随着对PARP抑制剂和基因突变相关研究的不断开展，我们对其了解和认识也越来越深入。美国有报道发现BRCA1和BRCA2基因突变者占卵巢癌患者总数18%，但是日本则有报道称只占有14.7%，而中国的研究数据则相对较少。2018年复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授团队针对BRCA1和BRCA2基因突变开展了一项多中心研究，对4个中心800多例患者进行检测，发现BRCA1和BRCA2基因突变率为28.5%。我们可以看到，这项研究数据占比相对偏高，但国内并没有更全面的数据来验证。为了进一步了解中国卵巢癌患者的易感基因突变特征，北京协和医院肿瘤妇科中心作为牵头单位，携手全国18家三甲医院共同开展了检测中国卵巢癌患者肿瘤易感基因突变特征的多中心、综合性研究。

本项研究从2017年到2018年，共有1060例卵巢癌患者入组。这是一项最大规模的中国卵巢癌患者肿瘤易感基因突变特征的研究。通过收集患者外周血，进行基因组DNA分离，采用一个包括所有NCCN指南推荐的同源重组修复基因、遗传性乳腺癌和卵巢癌相关基因的多基因panel进行研究。

研究结果显示，中国卵巢癌患者总的胚系肿瘤易感基因突变率为29.6%，接近30%，BRCA1和BRCA2基因突变率为25.6%。其中胚系BRCA1基因突变率为19.25%，BRCA2基因突变率6.32%。与既往发表的白种人数据相比，该研究揭示了更复杂的癌症基因图谱以及更高的胚系突变率，这可能与中国人独特的遗传背景有关。因此PARP抑制剂时代可能会有更高比例的中国患者受益，而其余的占比接近75%的BRCAwt患者则可能为HRD阳性，也可能为HRD阴性，其具体数据仍待探索。

近年来的研究，包括2019年ESMO会议上展示的PRIMA研究，报道显示PARP抑制剂作为一线维持治疗，BRCAmut患者明确获益，而同时BRCAwt患者中HRD阳性者则几乎可以有同等获益，都可以使PFS改善延长11个月，HRD阴性者同样可以获益，但获益相对于HRD阳性较低。通过研究了解BRCAwt患者中HRD阳性/阴性占比数据，对今后药物的选择和疗效的判断都具有重要意义。

PARP抑制剂维持治疗新诊断患者

从精准到全人群

03向阳教授：谢谢吴鸣教授对国内相关研究的分享。卵巢癌患者中确实BRCAwt患者占比很高，是卵巢癌的主体人群，包括HRD阳性者和HRD阴性者。识别出这部分患者对指导患者治疗有重要意义。下面请北京大学人民医院崔恒教授介绍一下PARP抑制剂在BRCAwt人群当中取得的研究进展以及临床意义。

崔恒教授：PARP抑制剂用于晚期卵巢癌的治疗可以从二线维持治疗和一线维持治疗两个方面来看。

一方面，PARP抑制剂用于二线维持治疗，在铂敏感复发人群中的应用已经取得了划时代的进展。近年来NCCN等指南均推荐PRAR抑制剂可以用于所有铂敏感的复发卵巢癌患者，而不以BRCA基因突变状态作为依据，且不论患者HRD阳性或阴性。这一进展的确立得益于尼拉帕利的NOVA研究、奥拉帕利的SOLO2研究以及卢卡帕利的ARIEL3这三个Ⅲ期随机对照临床试验，它们证实铂敏感复发卵巢癌可以考虑使用PARP抑制剂治疗，能有效延长生存，使患者受益。其中，NOVA研究所取得的成果尤为瞩目。

NOVA研究首次证实PARP抑制剂（尼拉帕利）在gBRCA突变人群、HRD阳性非gBRCA（non-gBRCA）突变人群、以及non-gBRCA突变总人群（包含HRD阴性人群）中均呈现出PFS延长的阳性结果。尤其值得一提的是，在对PARP抑制剂的治疗反应最差的HRD阴性患者人群中也实现了PFS延长，具体表现为尼拉帕利降低了42%的疾病进展风险。可以说，NOVA研究为PARP抑制剂在所有铂敏感复发晚期卵巢癌人群中的应用奠定了坚实的基础。

另一方面，PARP抑制剂应用于卵巢癌一线维持治疗的研究进展令人欣喜。我认为PARP抑制剂治疗将是今后卵巢癌患者延长生存最有力的措施。但截至目前，卵巢癌的一线维持治疗仍面临许多难点。

奥拉帕利SOLO1研究结果证实，与安慰剂组相比，奥拉帕利组的无进展生存期（PFS）实现了具有统计学意义与临床意义的改善，可以使一线治疗后完全缓解或部分缓解的患者疾病进展或死亡风险降低70%。但SOLO1研究只纳入了BRCAmut患者，并不包括BRCAwt患者。而本次ESMO公布的这三项研究的入组人群则纳入了所有不同生物标记物人群，即都入组了BRCA突变、BRCAwt/HRD阳性、HRD阴性的不新诊断晚期卵巢癌患者，在卵巢癌一线维持治疗方面取得了突破性的进展。

从疗效来看，三项研究在总人群中均获得PFS延长，但不同BRCA突变/HRD状态人群中的结果不尽相同。在BRCA突变人群中，三项研究均获得了阳性结果，但是PRIMA研究表现突出。在BRCAwt/HRD阳性人群中，PRIMA研究和PAOLA-1研究获得了阳性结果。而在HRD阴性人群中，仅PRIMA人群获得了阳性结果，复发风险降低32%，中位PFS延长，证实尼拉帕利可实现全人群获益。

我相信，今后PARP抑制剂无论是在维持治疗还是在治疗中都会发挥出越来越多的作用，但是对于HRD阴性患者的研究仍任重道远，需要继续探索，将成为我们未来主攻的研究方向。

向阳教授总结：感谢崔教授对这次ESMO会议上公布的研究数据的解读，以及对于卵巢癌患者的一线维持和复发后维持治疗经验和目前国际前沿有关看法的分享。同时也感谢Mirza教授与吴教授的精彩解答，本次讨论到此结束。

引申

【圆桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一档全新风格的妇瘤大咖圆桌讨论栏目，PAi源自“PARP抑制剂”的英文缩写，谐音同“派”，每期邀请3-4位国内外的妇科肿瘤诊疗、研究领域的著名专家，围绕卵巢癌诊疗的国际前沿、难点热点，通过全新的"谈论+互动"栏目模式，进行深入的解析、探讨，场景多变，嘉宾流动。旨在希望通过这种全新的学术交流模式，层层剖析卵巢癌学术要点，打破枯燥无味的学习模式，奉献给大家一份精彩学术大餐。

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