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【编者按】过去几十年,卵巢癌五年生存率提升缓慢,其复发率高,治疗选择有限。随着复发次数的增加,患者面临复发周期越来越短和对各种化疗药物耐药的局面,可选的治疗方案更加被限制,许多患者都面临复发后“无药可用”的困境。随着卵巢癌靶向药PARP抑制剂的发展,以及不断更新的临床研究和治疗方案,高效低毒维持治疗逐渐改变了卵巢癌的治疗模式。近年来,PARP抑制剂的研究如火如荼,每年SGO、ASCO、ESMO等国际肿瘤学大会中均有新的研究数据报道,在今年的ESMO会议中,PARP抑制剂的研究数据更是捷报频传。那么这些新的数据使卵巢癌的维持治疗有了哪些进展?中国妇产科在线特邀上海第六人民医院滕银成教授作为学术主持,专访复旦大学附属肿瘤医院居杏珠教授、上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院王丽华教授,进行了相关讨论。


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01滕银成教授:王丽华教授,您好,目前PARP抑制剂的应用主要集中于卵巢癌铂敏感复发患者的维持治疗,且国内外多个指南共识均推荐卵巢癌维持治疗。但肿瘤通常具有较大的异质性,卵巢癌患者也可以分为很多类型,请您为我们介绍一下维持治疗的概念及适用的人群,并分享一下您在选择对卵巢癌患者采取维持治疗时有哪些考量因素?


王丽华教授:上皮性卵巢癌有很多治疗方法,“手术+化疗”是常规的治疗方案,而维持治疗是新兴的上皮性卵巢癌治疗手段,其具体涵义是指在初治或复发卵巢上皮性癌完成一定周期数的化疗±手术,肿瘤得到最大程度缓解后(如CR、PR之后),采用有效药物进行延续治疗。由于维持治疗时间相对较长,对药物的要求,除了疗效外还要考虑患者的耐受性,让药物的毒副作用降到最低,患者才能够接受长时间的维持治疗。其目的在于延迟复发,让患者的生命得到更大限度的延长。


多项研究已经表明,以往的化疗方案作为维持治疗带来的毒副作用较大,且患者的生存获益尚不明确,故不推荐化疗作为维持治疗的方式。近年来,比较常见的卵巢癌的一线维持治疗药物有贝伐珠单抗和PARP抑制剂,贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子A的单克隆抗体,已有多个研究证明其在卵巢癌治疗中的应用,患者PFS有所获益,同时这也获得FDA的批准。


ICON7试验、GOG-0218试验都评估了贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇作为卵巢癌一线维持治疗的疗效,OCEANS试验比较了贝伐珠单抗联合吉西他滨对铂敏感复发性卵巢癌的有效性以及安全性,AURELIA 试验也评估了贝伐珠单抗在铂耐药的卵巢癌患者中的应用,目前总体来看,获益比较有限,PFS获益是三到四个月,总体OS并没有获益,同时还伴有一定的副反应,尤其是胃肠道穿孔以及出血的风险升高。


近年来,PARP抑制剂的出现给卵巢癌维持治疗研究带来了很大进展,目前几种常见的PARP抑制剂,如奥拉帕利,尼拉帕利,鲁卡帕利等,在卵巢癌二线维持治疗中的应用已经得到了肯定。


那么PARP抑制剂在一线维持治疗中作用又是如何呢,在2018年ESMO会议上也公布了一些突破性的数据,SOLO1研究显示,奥拉帕利可使gBRCA突变患者的PFS延长至36个月之久。但奥拉帕利主要针对的是gBRCA突变的患者,而gBRCA突变在所有卵巢癌患者中占25%,也就是说还有75%的患者BRCA突变。在2019年ESMO会议中,PRIMA研究结果公布,研究显示,无论是否存在BRCA突变或者HRD阳性与否,使用PARP抑制剂尼拉帕利均有获益。


02滕银成教授:对哪些患者采取维持治疗疗效最佳确实是妇科肿瘤医师们所关注的问题,今年的ESMO会议中公布的了几项大家期待已久的PARP抑制剂用于卵巢癌的一线维持治疗的重量级研究数据,请居杏珠教授根据这些数据,解读一下卵巢癌的一线维持治疗取得了哪些进展,这些进展对卵巢癌整体人群而言具有什么样的意义?


居杏珠教授:2019年ESMO大会上,披露了卵巢癌三项重磅研究,这三项重要的研究成果分别是PRIMA、PAOLA-1和VELIA三个前瞻性随机三期临床试验,PRIMA研究是尼拉帕利单药用于初治卵巢癌一线维持治疗的研究,PAOLA-1也是卵巢癌一线化疗维持治疗的研究,VELIA是用维拉帕利联合化疗,再序贯维拉帕利维持治疗的临床研究。


这三个研究均显示出PARP抑制剂对于卵巢癌一线维持治疗的效果,尤其对于存在BRCA突变的患者,能有效改善患者PFS。值得关注的是,这三个研究中,PRIMA研究是尼拉帕利单药的维持治疗,对照组是安慰剂;PAOLA-1研究是奥拉帕利+贝伐珠单抗,对照组是贝伐珠单抗,与贝伐珠单抗的单药维持相比,奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于卵巢癌一线维持治疗能够显著延长PFS,但贝伐珠单抗在国内应用较少,且双药联合会加重经济负担,成本效益也是我们对患者采取维持治疗时需要考虑的问题;VELIA研究是关于维拉帕利,由于维拉帕利还没有进入中国市场,而且需要和化疗联合再进行序贯治疗,操作上有一定的难度。


这三个研究中PRIMA研究独具亮点,在HRD(同源重组缺陷)阴性患者的治疗上,奥拉帕利与维拉帕利在HRD阴性这部分患者中的应用与对照组相比无明显差异,但PRIMA研究则证实尼拉帕利可使HRD阴性患者的复发率降低32%。因此,尼拉帕利对于HRD阴性的患者是值得期待的,对于这部分患者也应该给予更多的关注。


对于HRD阳性的患者,两种PARP抑制剂都取得了降低患者疾病进展风险的良好结果,尼拉帕利可以达到60%。总的来说,这三个研究都给为卵巢癌一线维持治疗提供了客观依据,也为临床医生给初治的卵巢癌患者挑选更多的维持治疗的药物提供了一线证据。


03滕银成教授:目前国内对于PARP抑制剂的应用与生物标记物之间的联系仍然存在不少的困惑,特别对于BRCAwt患者,约占卵巢癌患者75%,并且这些患者预后较差。我们有请王教授来大家介绍一下这一块的临床数据。这些患者如果不接受维持治疗患者结局会是怎样,PARP抑制剂尼拉帕利对这部分患者相关临床结果是什么,临床意义是怎么样?


王丽华教授:PARP抑制剂主要是通过合成致死的效应来发挥治疗效果,所以一旦卵巢癌中的同源重组修复基因出现了突变,即出现了同源重组缺陷(HRD)的时候,细胞运用的其他DNA修复方法,通常会引起大规模的基因重组,从而导致细胞自身死亡。在同源重组修复基因中,BRCA基因是其中一种主要的基因类型,此外还包括一系列参与修复过程的其他基因。


PARP抑制剂用于卵巢癌治疗时,从治疗机制中可以看出,最敏感的人群首先是BRCA基因突变的患者,其次就是HRD阳性的患者,在2019ESMO大会上披露的一系列大型研究也证实了这一点。


据统计学数据,BRCA基因突变的患者大概占所有卵巢癌患者的25%左右,加上HRD阳性的患者,大概占50%,还剩下50%BRCA野生型以及HRD阴性的患者,这部分患者预后相对较差,如何使这些患者在治疗中获益是临床医生任重而道远的一项任务。以上皮性卵巢癌中的高级别浆液性癌为例,最近有研究对比了这类患者的BRCA状态、HRD状态与临床结果之间的相关性,结果显示BRCA1/2胚系突变的患者预后较好,PFS较长,其次是HRD阳性的患者,预后最差的是HRD阴性的患者,这部分患者需要临床上给予更多的重视。


对于BRCA阳性的患者,无论是复发性卵巢癌还是初始治疗的卵巢癌,PARP抑制剂都显示出非常显著的疗效,无论是奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利还是维拉帕利都能明显获益。


而对于BRCA野生型的患者,目前临床数据等级最强同时数据最充分的还是尼拉帕利。NOVA研究显示,尼拉帕利二线维持治疗对于gBRCA突变的患者,治疗组PFS是9.3个月,安慰剂组是3.9个月,治疗组可以使疾病进展或死亡风险降低55%。一线维持治疗的PRIMA研究显示,对于HRD阳性以及BRCA野生型的患者,疾病进展风险也同样降低了50%,HR 0.50(95%CI,0.30-0.83),p = 0.006。对于预后最差的HRD阴性的患者,尼拉帕利也同样使这部分患者的疾病进展或死亡风险降低32%,HR0.68(95%CI,0.49–0.94),p = 0.020。


因此,尼拉帕利在不论BRCA基因是否突变以及HRD是否阳性患者的治疗中,都能够得到一定获益。这意味着PARP抑制剂的获益人群已经不再局限于BRCA突变的患者,超越BRCA,探索更多获益人群将是所有PARP抑制剂不断进取的治疗之路。


04滕银成教授:两位教授分享了很多PARP抑制剂在卵巢癌维持治疗中的应用价值,确认PARP抑制剂的良好疗效确实也使卵巢癌的治疗出现了重大转折,并且只要治疗合理,卵巢癌患者有质量的长期生存机会也非常大。居教授您认为随着PARP抑制剂研究的深入,卵巢癌是否可能被当作慢性病来管理,从药物副反应的层面来看,PARP抑制剂能否作为卵巢癌长期管理的重要药物?


居杏珠教授:将恶性肿瘤作为慢性病来管理的概念在很久以前就被提出。以往,关于卵巢癌维持治疗的临床试验进行了很多,但对患者PFS或者OS改善并不明显,PARP抑制剂问世并用于卵巢癌的治疗后,极大地延长了卵巢癌患者的无进展生存期,总体生存期也有所提升,因此,PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的应用,已经可以将卵巢癌作为一种慢性病来管理,使患者可以实现有质量的长期生存。


但由于维持治疗进行时间较长,不仅要考虑疗效,还要考虑安全性。根据目前的研究结果来看,PARP抑制剂的不良反应主要在胃肠道反应和血液学毒性方面,血液学毒性副反应主要包括贫血和血小板减少,一般发生在治疗早期,一到两个星期出现,几个月后消失,贫血是最常见的血液学毒性副反应,血红蛋白减少在奥拉帕利和鲁卡帕利的治疗中出现较多,在第五或第六个周期趋于稳定;尼拉帕利和鲁卡帕利血小板减少主要在第一个周期,到了第二或第三个周期趋于稳定。此外,PARP抑制剂的血液毒性还包括中性粒细胞的毒副作用。因此,在使用PARP抑制剂时,应注意观察患者的血液学毒性,注意监测血液指标。


在胃肠道反应、肾脏毒性以及疲劳这三个方面,胃肠道副反应大部分患者都不严重,虽然数量比较多,但3/4级恶心发生率较少;肾脏毒性主要表现为肌酐升高,根据临床试验结果来看,鲁卡帕利的肌酐升高率在15%左右,奥拉帕利11%,目前尼拉帕利未见引起肾脏毒性相关报告。此外,几乎所有的PARP抑制剂都会导致疲劳副反应,通过运动、按摩以及中医中药的治疗都可以有效缓解。


为了减轻药物带来的不良反应,尼拉帕利提供了一种个体化的治疗方案,对于血小板小于150,000/ul或基线体重小于77公斤的患者,可以给予患者200mg/d的起始剂量,这个条件以外的患者仍然可以给予300mg/d的剂量。剂量的减少并没有降低疗效,还可以平衡毒性反应和疗效之间的安全性,由于中国患者体重大多低于77kg,因此,200mg/d更适用于中国人群。另外,尼拉帕利还有一个优点,在服用上较为便捷,可口服给药每天一次,其药物相互作用较少,也大大地提高了患者用药的依从性。


总而言之,相较以往的临床试验,PARP抑制剂治疗带来的疲劳反应程度较轻,血液毒性与非血液毒性的不良反应也完全可防可控,适合卵巢癌长期管理的应用。


引申


【圆桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一档全新风格的妇瘤大咖圆桌讨论栏目,PAi源自“PARP抑制剂”的英文缩写,谐音同“派”,每期邀请3-4位国内外的妇科肿瘤诊疗、研究领域的著名专家,围绕卵巢癌诊疗的国际前沿、难点热点,通过全新的"谈论+互动"栏目模式,进行深入的解析、探讨,场景多变,嘉宾流动。旨在希望通过这种全新的学术交流模式,层层剖析卵巢癌学术要点,打破枯燥无味的学习模式,奉献给大家一份精彩学术大餐。


专家简介


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