2018年3月,由北京协和医院及华大基因牵头,联合全国东西南北不同地域的其他8家医疗机构共同发起的“中国多中心孕期人群常见单基因遗传病携带者筛查”项目启动。该项目拟通过对孕妇及高风险孕妇的丈夫进行百种单基因隐性遗传病携带者筛查,并通过产前诊断,准确评估通过携带者筛查能够控制的出生缺陷比例。(了解更多)


2019年3月,第十四届国际基因组学大会:生育健康临床应用(ICG14·RH)在深圳国家基因库召开 (了解更多),值此项目开展一周年之际,中国妇产科在线采访到北京协和医院蒋宇林教授与华大基因首席产品官彭智宇博士,以期对中国的携带者筛查现状及该项目的开展情况与成果进行跟踪报道。


【携带者筛查:国际发展迅速,国内初试锋芒】


携带者筛查是指在孕前或者孕早期识别出携带有常染色体或X连锁隐性遗传病相关基因突变的健康个体。这些被称为携带者的个体自身通常无明显表型,但在夫妻双方携带有同样致病基因突变的情形下,存在生育患病后代的风险。

 

携带者筛查始于20世纪70年代,早期只针对某些地域、人种高发的遗传病进行筛查,如美国携带者筛查开展已有50年历史,早期筛查工作开展即是以种族为基础进行,例如犹太人的 Tay-Sachs 病,地中海人群的 β 地中海贫血病,都显示出携带者筛查对出生缺陷防控的重要意义。


蒋宇林教授指出,“特定种族中某些遗传病是高发的,如夫妻两人都是某一种隐性遗传病基因携带者,后代就会有四分之一患病的可能。而特定区域常见的流行性遗传病,比如地中海贫血,在地中海周围国家、东南亚地区以及我国南方地区常常高发。通过遗传病热点突变的筛查,可主动预防某些地域与人种高发的遗传病,阻断后代出现遗传病的机会。”


蒋宇林教授在ICG14·RH做《携带者筛查在国内外应用的异同》学术报告


随着携带者筛查越来越广泛的应用,国际上多个权威学会相继发布了临床应用指南,使携带者筛查能够更规范有序地应用于出生缺陷防控。

 

2010年以后,国际上携带者筛查从单一疾病向多疾病扩展,从单一种族向多种族扩展,从遗传病高风险人群向低风险人群扩展,开始了扩展性携带者筛查,原因在于大多数人不知道自己的种族情况,无法追溯祖先,遂进行扩展性筛查。扩展性筛查在国外发展迅速,并且基于指南的指导与规范,技术也日益成熟。


“大多数国内学者也逐渐关注扩展性筛查。但国内的扩展性筛查目前仍处于研究阶段,仅有少量商业性的服务,在医疗领域尚未成为热点。过去,对于如地中海贫血、遗传性耳聋等疾病所进行的筛查工作,我国也进行了部分单基因遗传病携带者筛查,虽然扩展性筛查在国内还不是热点,但是相信很快会成为热点。”蒋宇林教授告诉中国妇产科在线。


【扩展性筛查,探索落地模式,建立中国疾病谱】


扩展性筛查,是多个单基因遗传病的联合筛查,与基于地域、人种的单一疾病筛查相比,可以大幅提高检出率。国外目前已经广泛应用于临床,ACMG等多家权威机构建议开展多疾病、多种族的扩展性携带者筛查。约翰·霍普金斯医院等顶级医院也已将该项目作为门诊常规检测。据统计,2015年美国共400万孕妇中就有20余万进行了扩展性携带者筛查。


彭智宇博士表示,“从技术研发层面来说,我国的携带者筛查技术是较为成熟的,并且扩展性筛查技术也趋于成熟。从研究到临床应用,技术面临的主要问题是如何与临床相结合,具体包括大众接受度、实施方法、如何对孕妇咨询、如何正确解读结果等。”

 

虽然扩展性筛查在国外开展的时间较早,有经验可以参考,但在技术层面我国与国外相比并不落后,尤其是基于高通量测序的基因检测技术,甚至比国外更为超前。

 

以华大基因的经验来说,自2012年开始技术储备,从覆盖10种疾病到2018年已覆盖100种疾病,测序成本的大幅降低,也在推动扩展性携带者筛查在大规模人群中的应用。并且通过与北京协和医院等9家医疗机构进行的中国多中心孕期人群常见单基因遗传病携带者筛查项目,也为这项技术如何与临床更好的结合提供了具体参考方向。

 

“基于NIPT的经验,从2011年技术成熟到2013年临床接受度的择善而从,参考NIPT的例子,经过2~3年的过渡时间,扩展性筛查或也将成熟地应用于临床。”彭智宇博士表示。

 

“对于临床应用如何推广,国外的经验或许可以作为参考。但每个国家的人群都有各自的特点,探索适合中国的个体化扩展性筛查模式,建立针对中国人群扩展性筛查的疾病谱是我们未来的研究方向。”蒋宇林教授与彭智宇博士一致认为。


蒋宇林教授与彭智宇博士接受中国妇产科在线采访


目前,我国的疾病携带率研究,主要是通过儿科遗传性疾病前期的研究来实现。蒋宇林教授介绍道,“通过儿科的研究我们能够了解,育龄期夫妇人群中,什么疾病什么基因以及哪些突变是排在前面的,据此,我们就能够按照这样的顺位排列出最先应该关注的疾病。从而得到疾病谱、基因谱、位点谱。”

 

目前在我国,一个单基因遗传病的孩子出生,其抚养成本、临床救治成本都非常高昂,相对来说,用不太多的成本来进行基因阻断是一个可以考虑的方式。并且,在遗传检测体制和高通量检测技术方面,国内的价格比国外低出很多。如果相关企业可以把价格做到大家可以接受的程度,这样或许会有更大的社会意义。


【推进携带者筛查项目,探寻问题与解决方式】


北京协和医院联合华大基因牵头发起的中国多中心孕期人群常见单基因遗传病携带者筛查项目至项目结束达到了预期目标,入组3000对夫妇,对中国常见的11种基因型-表型联系明确的隐性遗传病进行研究,发现高风险夫妇15对,加上1/4的可能性,有1/800的发病率,与唐氏综合症的发病率相当,因此,多种遗传病的联合筛查是十分有必要的。

 

由于中国育龄期夫妇生育健康相关知识匮乏,对遗传病基本原理缺乏认识,也没有检查意识,医生对遗传病相关的知识也较为薄弱,很难向孕产妇宣教,此外,费用问题、在检测过程中,如何聚焦疾病,选择致病性明确的位点以及如何进行遗传咨询等,均是该项目开展过程中遇到的问题。


对此,蒋宇林教授表示,“这些问题都需要在科研及临床服务中逐步完善。携带者筛查是一项主动性的筛查,应明确致病性,聚焦好基因和位点,将残余风险降到最低,即一对夫妇做过筛查没有发现高风险,再生出有相关疾病孩子的可能性很小,这样才是一个高质量的筛查。该项目完成后,尚不能完全达到这样的目的,我们还需要通过更大的人群去优化,去改善中国人的位点突变和疾病聚焦。”

 

对于费用问题,蒋宇林教授与彭智宇博士一致认为,“成本因素非常关键,虽然当前很难达到理想的价格,但基于NIPT检测的经验,通过政府补贴或商业保险的覆盖,相信未来携带者筛查的价格也可以与NIPT相差不多,所以接下来,就是怎样向大众普及它的必要性和构建与NIPT类似的价格途径,这需要全社会的共同努力。”

 

同时,蒋宇林教授与彭智宇博士还表示,虽然多中心孕期人群常见单基因遗传病携带者筛查项目已经结束,但他们不止于此,未来或许会在该项目合作的基础上引申更多合作,将基因测序技术与临床紧密结合,为我国的出生缺陷防控贡献力量。


结语中国多中心孕期人群常见单基因遗传病携带者筛查项目获得了阶段性的成果,在开展过程中也遇到了诸多问题,相信通过临床机构与检测机构对前期工作成果的总结,能够探索出更为符合中国国情的出生缺陷防控体系新模式,同时也为单基因遗传病防控的服务模式提供一定的方向。