胎儿窘迫与新生儿的窒息是新生儿缺氧缺血性脑病以及将来的神经系统功能障碍的主要因素。目前的胎心监护，胎血气分析，超声显像以及新生儿复苏技术虽然有一定的发展，但未能使神经系统后遗症的发生显著降低[1]。一定程度的窒息可以导致宫内缺氧缺血性脑损伤（hypoxia ischemia brain damage,缩写HIBD），目前关于胎儿宫内HIBD病理及机制的研究不是很多，结论也不尽一致。研究大多以动物为模型，近年来有一定的进展，作者就此加以综述。
     一、关于宫内HIBD的动物模型
     在过去的几十年中，对于围产期HIBD的研究主要来源于动物实验。建立了许多动物模型，但没有一种动物模型在反映人脑病理变化的多样性与复杂性方面可以认为是完美的，也不能认为在种属上与人类越接近的动物模型意义越大[2]。宫内HIBD模型的种类因受多种条件限制不如新生儿的繁多，最常用的是胎羊，其次是胎大白鼠。
     胎羊HIBD模型：行宫内手术制成的肥羊模型早在1981年由Clapp等[3]提出，之后不断发展。其中Williams等[4]的模型应用较多，孕龄119-113日（足月145日）的母羊麻醉后，开腹剖宫，将胎羊的头、颈、前肢提出子宫切口，从升主动脉、脐静脉、肱静脉及羊膜腔内插管，三对电极置于胎头，另一对缝入脊柱旁颈部肌群记录电活动，结扎双侧的颈动脉旁，以备用生理盐水注入后作为阻塞脑血供的装置，然后将台羊放回子宫，缝合子宫及腹壁。常于术后72小时阻塞颈动脉30分钟后进行研究。上述模型尽管应用较多，但因其仅造成脑部缺氧缺血，不能很好模仿临床上胎儿窘迫时更常见的全身性变化，因而近年来有学者将该模型进一步发展，造成子宫动脉[5]或脐带[6]的梗阻，无疑地宫内HIBD的研究更进一步。
     胎大白鼠模型：在过去十年中，对于窒息神经化学变化的实验研究大多是在新生鼠中获得的。因此在研究胎儿宫内缺氧缺血性脑损伤时，也有以大白鼠为模型[7]，通过钳夹颈侧子宫内动脉造成胎鼠HIBD，恢复血供后进行研究。因鼠在缺血后可以存活很长时间，所以更适合进行长期研究。
     二、宫内HIBD的病理变化及机制：
     脑组织的病理变化：Villiams等[8]以胎羊为模型的研究发现，颈动脉阻塞30分钟后，脑电波出现双相变化，并出现迟发性低频癫痫样波形。72小时后，当所有频率波率波形几乎均消失以后，矢状缝旁的皮质首先出现层样坏死。脑组织的易损伤区不同，顺序为矢状缝旁皮质＞海马CA1、CA2、CA3区＞侧方皮质、CA4区及纹与在新生儿中观察到的一致。Tan等也发现胎羊宫内HIBD后几个小时，脑组织出现充血、水肿及梗塞。　　Mallard等[10]认为窒息的本质（全身性乏氧还是脑局部乏氧）对神经系统异常的模式与程度有很大的影响，且随着胎龄的增加，神经元对损伤的易感性增强。Gunn等[5]提出了宫内胎儿心血管系统对乏氧的反应对窒息时维持脑稳态具有重要意义；许多新生儿期的死亡可能由于心血管系统的衰竭，不能充分保证脑血供，导致血压降低所致。他们以阻塞子宫动脉后的胎羊模型研究提出，窒息达2小时可能伴随神经元损伤，但在无血压降低或严重酸中毒时还可能不是这样。
     机制探讨： 　　⑴自由基的作用：日本学者以妊娠21日大白鼠钳夹子宫动脉的模型研究发现，再灌注后肥鼠RBC O-2显著升高，且随着缺血时间的增长而增加，胎脑中脂质过氧化物水平也升高。Bagenholm等[11]首次证实胎羊在宫内HIBD后脑组织本身能产生自由基。
     ⑵兴奋性氨基酸及NO的作用：Tan等[9]以微透析法动态监测胎羊宫内HIBD后细胞外氨基酸的水平，发现损伤后胍氨酸（NO）合成时的副产物、谷氨酸、胺基醋酸γ氨基丁酸均升高，兴奋毒性指数（谷氨酸×胺基醋酸/γ氨酸丁酸）降低，再灌注后1小时内，氨基酸的积聚大部分缓解。胍氨酸4小时后再次升高，阴抗（表示水肿）及兴奋毒性指数于（7±2）小时后开始进行性升高（此时出现抽搐），（32±2）小时达高峰，72小时出现神经元丢失及层样坏死。从而证实：严重HIBD后几个小时，NO合成增加，然后出现抽搐。水肿的发生与细胞外兴奋毒素的积聚相一致。
     ⑶凋亡的发生：凋亡在不成熟细胞更易见到。凋亡细胞 在溶解前便被邻近细胞迅速吞噬，所以在正常发育过程的任一时期，尽管凋亡的比例很高，但脑组织中见到的调亡细胞不足1％[12]。Edwards等[13]研究死于宫内损伤的新生儿（死产或出生后重度窒息死亡），发现显著的凋亡形态学特点，且凋亡细胞的比例数远远高于动物实验水平。进一步证实凋亡在宫内脑损伤中具有重要意义。这与Roper等[14]的研究基本一致。说明即使没有在迟发性脑损伤中所见到的普遍性组织破坏，宫内损伤也能促发凋亡。
     由此可见，关于宫内HIBD机制的研究目前还不十分全面，无论是自由基、氨基酸还是凋亡的作用都有待于进一步深入探讨。
     三、宫内HIBD的治疗
     目前关于宫内HIBD的治疗研究很少，且完全停留在动物实验水平，主要由Williams、Gunn等人在不断探索。1992年以N-甲基D在门冬氨酸受体（NMDA，兴奋性氨基酸谷氨酸受体一种）的拮抗剂MK-801（一种马来酸盐）进行治疗，发现胎羊脑电图中癫痫样波形受到抑制，脑水肿以及神经元的损伤均有所改善[15]；1997年开始用宫内头部降温观察低温对胎羊的保护作用（通过环绕胎头周围的线圈诱导的），提出持续于整个损伤的迟发阶段的局部降温，是改善神经元结局的无损伤、安全且具有巨大潜力的治疗方法[16]。Marks等[17]提出以NO合酶抑制剂能减轻胎羊宫内HIBD，发现能减轻迟发性脑血管的扩张，改善脑组织的损伤。但目前尚无临床对胎儿治疗的报道。
     四、缺氧缺血性耐受
     缺氧缺血耐受又称缺氧缺血性预处理，包括缺血性耐受与缺氧性耐受。1986年Murry首次提出缺血耐受的概念，即预先经历亚死性缺血，对再次的缺血可以产生一定的耐受现象。这种内源性保护现象已在多种属动物的缺血/再灌注模型上得到证实。Caiz等于1997年首次在胎鼠中对此进行研究，发现在宫内行缺氧缺血损伤后的新生鼠，出生后再次经历HIBD，24小时后发现脑梗塞面积及神经元的损伤均显著降低，从而证实在胎鼠及新生鼠中也存在缺氧缺血性耐受，但机制不清。
     关于单纯缺氧性耐受现象，目前研究多在成年鼠，结论也不尽一致。Kobayashi等[19]发现缺氧处理后，可诱发明显的碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）及血管内皮生长因子（VEGF）的广泛表达。Perez等[20]提出腺苷A1受体的激活参与保护机制。
     对于缺氧缺血性耐受现象及机理的理解具有极为重要的意义，因为宫内缺氧缺血性耐受与宫内缺氧缺血性脑损伤可能起源相同，但程度及时间不同，因而导致截然相反的结局。这为胎儿宫内窒息的本质及后果的研究开辟了新的途径。
     总之，因为新生儿时期的HIBD，目前多数学者认为起源于分娩前及分娩中，所以研究宫内HIBD发现的确切时间及本质无疑具有重要意义：其病理机制是否与新生儿期完全一致？两者关系如何？对这些问题的探索可对HIBD早期预防及治疗具有一定的价值。因此，宫内HIBD值得产科与新生儿科医生进行深入研究。

参考文献
Rosen MG,Dickinson JC,The incidence of cerebral palsy.Am J Obstet Gynecol,1992,167:417-423
Painter MJ,Animal models of perinatal asphyxia:contributions,contradictions,clinical relevance,Semin Pediatr Neurol,1995,2:37-56
Clapp JF,Szeto HH,Larrow R,et al.Umbilical blood flow response to embolization of the uterine circulation,Am J Obstet Gynecol,1980,138:60
Williams CE,Gum AJ,Synek B,et al.Delayed seizures occurring with hypoxic-ischemic encephalopathy in the fetal sheep.Pediatr Res,1990,27:561-565
Gunn AJ,Parer JT,Mallard EC,et al.Cerebral histologic and electrocorti-cographic changes after asphyxia in fetal sheep.Pediatric Research,1992,31:486-491
Coselli JS,LeMaire SA,Ledesma DF,et al.Initial experience with the Nikkiso centrifugal pump during thoracoab-dominal aortic aneurysm repair.J Vasc Surg,1998,27:378-383
Meada M,Analysis of oxidative in rat fetus indueed by clamping and reperfusion of uterine vessels.Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi,1996,48:111-117
Williams CE,Gum AJ,Symek B,et al.Delayed seizures occurring with hypoxic-ischemic encephalopathy in etal sheep.Pediatr Res,1990,27:561-565
Tan WK,Williams CE,During MJ,et al.Accumulation of cytotoxins during the development of seizures and edema after hypoxic-ischemic injury in late gestation fetal sheep,Pediatr Res,1996,39:791-797
Mallard EC,Villiams CE,Johnston BM,et al.Increased vulnerability to neuronal damage after umbilical cord occlusion in fetal sheep with advancing gedtation Am J Obstet Gyneco