【专家简介】

    钱德英，女，主任医师，广东省医学会妇产科学分会顾问，广东省医师协会妇产科分会顾问，中国癌症研究基金会子宫颈癌防治协作组委员，广东省医学会妇产科学分会宫颈病变与阴道镜学组组长。中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会常委，长期从事妇产科临床与科研教学工作，在下生殖道感染性疾病诊断治疗方面积累了丰富的临床经验，尤其在宫颈癌前病变的早期筛查诊治及阴道镜的临床应用有较深的造诣，是该专业在省内的学术带头人。开展多项科技攻关科研项目，并两次获广东省医药卫生科技进步奖，先后在国家医学专业刊物上发表大批医学研究论文。

 

    众所周知HPV感染是导致宫颈癌的主要致病因素，但HPV感染与宫颈癌到底有怎样密切的关系,是不是所有的HPV感染都发展成宫颈癌呢?其实, HPV感染并不像我们想象的那么可怕。从宫颈癌前病变的自然流程图中我们可以看到,在女性的一生中,不进行任何的筛查,不打疫苗,不进行治疗,有80%感染HPV的机会,自然清除率达到60%以上。虽然HPV持续感染后有可能发展成为宫颈上皮内瘤变，甚至宫颈癌,但在发展过程中，每发展一步都有很大的机会自然清除与逆转,除非发展到浸润癌才是不可逆的过程,几率只有3-5%左右。我们做宫颈癌的筛查,在从HPV感染到发展成浸润癌的过程当中有很长的时间、很多手段进行阻断,对癌前病变进行早期治疗,完全可以阻断向宫颈癌的发展的。所以说，宫颈癌是完全可以预防和早期治疗,达到很好疗效的恶性肿瘤,也是我们人体组织里唯一一个已经有预防疫苗并上市使用近近十年的恶性肿瘤。因此，对于宫颈癌与HPV的关系,我们一定要重视它，但是不要恐惧它。

 

    宫颈癌筛查的益处是早期诊断，早期治疗，降低宫颈癌发病率和死亡率。任何事情都是有风险的，筛查并不能把100%存在病变的人都检测出来，存在假阳性过度筛查过度治疗或假阴性导致漏诊失去治疗机会的问题。要避免这两种风险，要有足够的资源、高质量的筛查和发现高风险病人及时的转诊管理与干预，这些都是我们筛查中应该考虑到的问题。

 

    宫颈癌最佳的筛查方案是高危HPV检测+液基细胞学检查的联合筛查方法。两项检查都是阳性，行阴道镜下活检；两项检查都是阴性，病人患宫颈癌的风险很低，不应该进行过多的干预，间隔3-5年进行筛查。两项检查中一项阳性，一项阴性，根据个体化酌情进行处理。随着人们对HPV认识的深入以及液基细胞学检查存在的缺陷，提出用HPV16/18型进行初筛，如HPV16/18型阳性，转诊阴道镜检查，但并不是所有HPV16/18型阳性阴道镜都能发现典型的病变，这时如何做好阴道镜检查是对阴道镜医生的一种考验。假如阴道镜异常，活检、干预；如果阴道镜未发现异常，还要参考液基细胞学检查结果或者更深、更长期的随访。另一方面， HPV16/18型阴性，而其他12型HPV阳性，在中国是纠结临床医生的问题。此时我们不能轻易下结论HPV16/18型阴性就没有问题，也要参考细胞学检查结果。如果细胞学结果有问题，也仍然要做阴道镜检查。因此，用HPV进行初筛需要考虑的问题很多，大量的研究结果对照了不同的方法得出来的效果质控结果是如何的呢？传统最早期的用HPV进行筛查，是在细胞学为ASC-US的时候进行HPV分流，当然HPV检测+细胞学检查是最理想的筛查方法。也有人认为单独行HPV检查就行，另外首先提出来的HPV16/18型分型检测的四种不同方法和筛查途径，人们研究发现这几项研究的研究人群接近。评估不同的研究方法的质量与效果有几个指标是必须考虑的，假如我们用其中的方法进行筛查，在起始时能够把CIN检测出来的数量足够多，那么这个结果是满意的，漏诊病人有多少，需要做阴道镜检查的病人有多少，检测出一个癌前病变病人需要做多少个阴道镜才能检测出来？因此我们要考虑成本效益的问题，并不是所有的病人都应该做阴道镜检查，阴道镜检查是有创的检查，阴道镜医生需要特殊的培训。这样的结果发现用 HPV16/18分型显示出了明显的优势。要检测出一个CINIII，需要阴道镜数量是最低的，同时它的漏诊率也是最少的。要评估一种方法能不能达到我们的目标，查出高度病变的病人，用的医疗资源越少，得出来的效果最好，这就是我们评价不同的筛查方法要考虑的问题。也有许多大样本的研究显示，与细胞学阴性结果比较，HPV检测阴性的CINIII发病风险更低，这样，我们更有信心使用HPV检测的筛查与评估。

 

    2003年3月FDA批准检测HPV用于细胞学ASCUS的分流；2003年4月，FDA批准用于>30岁宫颈癌联合筛查，宫颈病变治疗后的随访检测；2010年FDA批准>30岁联合初筛首选，可间隔5年；2014年4月FDA批准，HPV16/18型检测用于初筛，是使用Cobas4800。

 

    关于HPV的认知，我们应该知道HPV感染是常见的；高危型HPV是宫颈癌的主要致病因素；HPV阳性提示患病的风险，不等于是病患者；HPV阳性需要分流，需要参考细胞学检查结果；HPV阳性不是用药及锥切的首要指征；HPV阳性重要的是了解和确认是否患病；不要吓唬HPV阳性的女性；重视HPV检测的质控。

 

    高危型HPV检测的临床意义：1、单独或与宫颈细胞学联合筛查宫颈病变；2、对交界性细胞学异常的分流处理；3、作为宫颈病变治疗后随访检测指标。HPV检测并不是宫颈病变治疗治标，也不是使用药物的指标。我经常在网络中回复病人的咨询，如有病人询问第一次应用保妇康栓消除了HPV16感染，继续应用一个月后HPV52转阴，但HPV58变为阳性怎么办。这都是病人纠结的很现实的问题，世界卫生组织指引：最重要的是使用标准的经过临床验证的HPV检测，当地研发的HPV检测是不恰当的，除非已经进行了严格的临床验证。FDA认可的HPV检测为Digene Hybrid Capture 2（Qiagen）、Cobas 4800（Roche Diagnostics）、Cervista HR HPV(Hologic)、Anplicor HPV(Roche Diagnistics)。HPV检测的评价标准：过高的分析敏感度适合于流行病学研究，疫苗效价评估和监测HPV多重感染；降低分析敏感度，能增加筛查过程中宫颈病变的阳性检出率，有利于治疗后患者随访。即使制造商已行商业验证，仍需要严格的临床验证观察和质量保证。国外HPV检测法选择的原则：针对检测敏感度和特异度差异，制定HPV作为初筛的必要条件，欧洲宫颈癌HPV检测要求指南，候选HPV检测验证指南，要求标准候选检测与HC2和GP5+/6+相比应能表现出非劣效性，并获得足够实验室内和实验室间可重复性。根据指南，任何一项检测方法进入临床使用，都要进行一项非劣效性评估，以HC-2为标准的非劣效性评估（欧洲），临床敏感度一致性应在90%，97.3-97.9%，临床特异度一致性应在98%，91.3-93.2%，实验室内和实验室间一致性≥87%。敏感度：群体为基础，病理≥CIN2，样品量>50为好，为达80%效能，样品量应为60，为达99%效能，样品量应为100；特异度：群体为基础，病理不是≥CIN2，为达80%效能，样品量应为800，为达99%效能，样品量应为2500.实验室内与实验室间一致性：至少500个样品，其中30%为阳性 。这个评估标准是严格的，要完成这样的评估标准需要大量的人力物力财力与时间。在中国HPV应用面临的问题是：涉及多元性的筛查方案，制定HPV检测的质量控制策略，完善作为筛查的HPV的准入门槛，加强细胞组织学医生的培训质控，尤其是阴道镜医生的培训，不要将HPV妖魔化。

 

    宫颈病变筛查的临床新思维：细胞学+高危型HPV筛查-阴道镜检查-病理检查，其中阴道镜检查对阴道镜医生是一种考验。我们要了解HPV, 认识HPV，用好HPV，不需恐惧HPV，防控HPV的疾病。

 

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