2019年4月1日，国际著名医疗杂志《Lancet Oncol》刊登的《Niraparib monotherapy for late-line treatment of ovarian cancer (QUADRA): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial》让卵巢癌的PARP抑制剂治疗再次沸腾，此前该研究多次登陆2018年ESMO、2018ASCO及2019 SGO等国际舞台。


那么，QUADRA是一项怎样的研究？对于经多线治疗的卵巢癌患者，目前临床治疗的手段、在治疗中临床医生的关注点及患者需求是怎样的？尼拉帕利的出现是否能为卵巢者患者带来新的希望？如何平衡PARP抑制剂疗效和副作用之间的平衡？针对这些问题，我们采访了我国妇瘤诊治领域大咖专家——中山大学附属肿瘤医院刘继红教授、浙江省肿瘤医院朱笕青教授、北京大学肿瘤医院高雨农教授。


   


【铂耐药患者的春天- 尼拉帕利安全有效】

 

一、绕不开的“黑洞”——卵巢癌复发

刘继红教授：卵巢癌早期发现困难，大部分患者初次就诊时已为晚期，所以卵巢癌治疗后复发率高。卵巢癌复发治疗是临床难点，也是研究热点。满意的肿瘤细胞减灭术联合铂类为基础的化疗是主要的治疗手段，晚期卵巢癌患者经此治疗后约70%会在2-3年内复发，复发后的治疗手段为含（不含）铂化疗或二次手术联合化疗。然而由于既往治疗的毒性反应累积，即使其仍然对铂类药物敏感，通常不会接受超过三线的含铂方案治疗。复发卵巢癌的治疗疗效十分有限，特别是对于铂耐药、铂难治的患者。因此，推迟卵巢癌复发，甚至治愈患者不再复发是临床医生的最大愿望。遗憾的是，近三四十年来，晚期卵巢癌的五年生存率、无进展生存期等都没有显著改善。


近年来，随着抗血管生成、PARP抑制剂等靶向药物的出现和研究进展，在推迟卵巢癌复发、降低卵巢癌复发风险方面取得历史性进步。多项临床研究证实，使用以上靶向药物作为维持治疗，无论是多线治疗后还是初始治疗后的维持治疗，能够推迟或减少卵巢癌复发，使患者有所获益。


对医生来讲，非常高兴看到这些新的卵巢癌治疗手段出现，帮助患者减少痛苦、降低复发、改善生存。而从病人角度来说，反复复发、反复化疗和复发后的再次手术所带来的并发症和药物毒性反应，使她们备受折磨，极尽痛苦。因此，毒性作用比较小的PARP抑制剂等靶向药物的出现，给卵巢癌患者带来福音。


二、卵巢癌后线治疗，尼拉帕利疗效显著

朱笕青教授：发表于2019年4月1日《Lancet Oncol》的Quadra研究是一项多中心、开放、单臂的Ⅱ期研究。主要研究PARP抑制剂在卵巢癌后线治疗中的疗效和安全性。以前PARP抑制剂的研究主要是围绕铂敏感复发的卵巢癌，研究显示化疗后PARP抑制剂的维持治疗疗效卓越。该研究与以往的研究相比，它是针对卵巢癌后线的治疗，探讨是否只采用PARP抑制剂的治疗，而可以不用化疗。我们都知道，卵巢癌的治疗呈现一种特点——手术、化疗、复发、二线化疗、复发、三线化疗... ...且随着多次复发，化疗效果越来越差，化疗毒性反应也越来越大，治疗变得十分困难。该研究证明，PARP抑制剂尼拉帕利治疗后线的复发卵巢癌患者，与以往化疗横向比较，其无进展生存期明显延长。这预示着，这些病人选择PARP抑制剂直接治疗，可能可以达到更好的效果，且容易耐受。尽管这是一个单臂研究，但是它给了我们一个非常好的提示。以前的治疗模式是化疗、化疗再化疗，以后可能可以直接选择PARP抑制剂治疗。我个人认为，未来随着PARP抑制剂的治疗越来越前线，也许会改变卵巢癌以往的治疗模式，这也是它的价值所在。


QUADRA研究的入组对象为接受≥3线化疗的复发性卵巢癌患者，即临床上治疗困难的患者，患者既往治疗线中位数是4（IQR 3-5线），其中27%患者是≥6线复发，同时还有铂耐药（33%）和铂难治（35%）患者，包括BRCA突变（<20%）和HRD阳性（48%）的患者。研究结果显示，尼拉帕利在4线或以上卵巢癌人群中显示出明显的临床获益，且不限于BRCA突变状态。根据RECIST标准，在主要有效性人群中（HRD阳性、铂敏感、4或5线，n=47），总缓解率为28%（95% CI 15.6-42.6；单侧p=0.00053），临床获益率为68%，中位缓解持续时间为9.2个月 (95%CI 5.9-NE)。研究中还观察到，在治疗24周时疗效为疾病稳定(SD)人群和疗效达到完全缓解(CR)和部分缓解(PR)人群，相比疾病进展的患者，这两组人群都有很好的生存获益，中位生存期为28个月。


三、个体调整药量，尼拉帕利安全有效

高雨农教授：近两年，PARP抑制剂惊艳登场，在卵巢癌治疗中显示出非凡的作用。但是，任何药物都有副反应，且不同的药物副作用各有特点，临床上有些特殊的药物副反应是较难控制的。就尼拉帕利而言，血小板减少是比较突出的副作用。但可喜的是，通过剂量调整，其药物副作用是临床可控的，且不影响治疗效果。


QUADRA研究中，所有患者的起始剂量均为300mg QD，研究方案允许因治疗中发生的不良反应（TEAE），尼拉帕利将剂量降低至200mg QD或100mg QD。研究结果显示，尼拉帕利的不良反应一般在用药3个月内缓解，通过减低剂量后，毒性均可管理。


通过QUADRA分析，可以发现根据基线体重和血小板计数的剂量调整通常发生在治疗初期，经过剂量调整后，200mg QD为最常用的剂量。同时研究发现，早期剂量调整并未对疗效产生不良影响：在All-Comer BW＜77kg或PLT＜150,000/μL 人群中，早期剂量调整可减少不良反应，同时并未对OS产生不良影响。中国患者的体重多小于77 kg，所以这对于中国患者来说非常重要。


同时，研究还显示，对于基线BW或PLT较低的患者，虽因AE有更多的早期剂量调整，但较低的尼拉帕利剂量并未对总生存（OS）产生不良影响。


四、All comer人群- 尼拉帕利获益广泛


刘继红教授：我个人认为，尼拉帕利在PARP抑制剂中，其生物利用度、药代动力学的特征可能更具优势，所以，可能会在选择用药时多加考虑。然而，作为临床医生，除了考虑其疗效之外，也应考虑其性价比和人种差异，要平衡好价格、获益程度、毒性反应等方面。所以，我们还需要更多的研究资料、更多的临床依据来指导临床用药。


朱笕青教授：根据国际报道，尼拉帕利的疗效非常好。但由于欧美人群跟东亚人群有一定的差异，所以非常期待中国的一线、二线临床研究尽快有结果出来，让我们有依据去指导中国患者临床用药。目前，尼拉帕利已于去年在香港上市，由我管理的卵巢癌患者中，有患者正在自行服用尼拉帕利，这与当今患者的文化知识水平不断提高有很大的关系，她们及其家属多会通过网络等多种渠道去查询关于卵巢癌治疗的最新资讯。针对尼拉帕利的NOVA研究纳入了所有的复发的铂敏感的上皮性卵巢癌，而不是只纳入BRCA突变者，因此没有BRCA突变的病人会更加趋向于选择尼拉帕利，病人根据体重及血小板计数以200mg QD为起始剂量，毒性反应可控制。


高雨农教授：目前，中国市面上有两种PARP抑制剂药物，已经正式进入到中国内地的奥拉帕利和即将上市的尼拉帕利。在一些治疗的患者中，一位是口腔医院教授，BRCA突变阴性，通过翻阅大量文献，个人自行选择尼拉帕利，另一位也是BRCA突变阴性，在维持治疗时个人选择尼拉帕利。我们更希望，尼拉帕利能很快正式进入到中国大陆。


五、联合治疗，未来可期


刘继红教授：目前，PARP抑制剂联合其他药物用于卵巢癌治疗是进一步探索的方向。我中心即将启动PARP抑制剂联合抗血管生成药物用于复发卵巢癌的治疗的临床研究项目。期待这类低毒性的联合治疗能够获得好的临床效果，甚至替代传统化疗，使卵巢癌患者免于化疗的痛苦。



朱笕青教授：关于研究方面，我个人更感兴趣的是对于原发铂耐药类人群的研究。从医药公司的角度，公司在做临床试验的时候，往往是选择那些预估疗效会比较好且能够比较快出结果的患者，以达到上市药物的目的。但是，从医生的角度，我们更为关注初始手术后化疗原发铂耐药的患者，这类患者该怎么办？新的靶向药能否有望让这类患者获得更好的疗效？我希望药物研制者能够更多的从病人的角度出发，解决实际的临床问题。



高雨农教授：作为临床医生，我更为期待卵巢癌PARP抑制剂维持治疗的长久数据。希望，在未来，卵巢癌能够像糖尿病和高血压病那样通过药物维持治疗终身管理，让卵巢癌治疗能够停止在维持治疗，不再进展。但若将卵巢癌作为一个慢病进行管理、长期维持治疗的话，对药物有多个方面的要求，比如性价比，比如副反应可控等。这需要各方面的努力，我最大的期望是让卵巢癌患者免于复发。


【引申】


【圆桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一档全新风格的妇瘤大咖圆桌讨论栏目，PAi源自“PARP抑制剂”的英文缩写，谐音同“派”，每期邀请3-4位国内外的妇科肿瘤诊疗、研究领域的著名专家，围绕卵巢癌诊疗的国际前沿、难点热点，通过全新的"谈论+互动"栏目模式，进行深入的解析、探讨，场景多变，嘉宾流动。旨在希望通过这种全新的学术交流模式，层层剖析卵巢癌学术要点，打破枯燥无味的学习模式，奉献给大家一份精彩学术大餐。

【专家简介】



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