【编者按】出生缺陷是指婴儿出生前发生的身体结构、功能和代谢异常,是导致早期流产、死胎、围产儿死亡、婴幼儿死亡和先天残疾的主要原因。出生缺陷影响人口素质和群体健康,我国出生缺陷发生率约为5.6%,出生缺陷是我国乃至全球共同关注的重大公共卫生问题。

  

我国实施出生缺陷的三级预防策略,不断加强有关措施,提高监测水平,取得明显成效。无创DNA产前检测(NIPT)是通过抽取孕妇的外周血来筛查胎儿染色体非整倍体的技术,避免了侵入性检测的风险,目前已成为产前筛查的关键方法。妇产科在线有幸邀请到南昌大学第二附属医院妇产科产科副主任,产前诊断中心副主任贺晓菊,分享江西省出生缺陷预防措施及NIPT的有关经验和看法。

 

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深入落实出生缺陷三级预防措施,江西省出生缺陷防治工作成效显著

 

我国实施出生缺陷的三级预防策略,分别在孕前、产前和新生儿期三个关口进行预防,以最大限度降低出生缺陷发生率。一级预防是指孕前干预,防止出生缺陷儿的发生。二级预防是产前干预,包括产前筛查、诊断及可能的宫内干预。三级预防是产后干预,包括早期诊断和早期治疗,防止严重的致残。

  

江西省高度重视出生缺陷防治工作,初步建成包括妇幼保健机构、综合医院、妇女儿童专科医院、基层医疗卫生机构在内的出生缺陷综合防治体系,同时不断加强出生缺陷三级预防措施,提高监测水平,出生缺陷防治工作取得了明显成效。截至2020年底,江西省婴儿死亡率、五岁以下儿童死亡率,分别从2010年的11.76‰、17.69‰下降到4.23‰、6.64‰,实现了《中国妇女发展纲要(2011-2020年)》、《中国儿童发展纲要(2011-2020年)》和《江西省卫生与健康事业发展“十三五”规划》确定的目标。

 

进入十四五期间,健康优先的战略地位更加突出,健康江西行动成效显著。

 

江西省高度重视妇幼健康服务体系建设,健全出生缺陷综合防治网络,推进优生优育全程服务,落实出生缺陷三级预防措施,包括构建覆盖城乡居民,涵盖孕前、孕期、新生儿各阶段的出生缺陷防治体系,不断扩大婚前医学检查、孕前优生健康检查的覆盖面,逐步将其纳入基本医疗保障。提高产前筛查服务的覆盖面和产前诊断水平,健全产前筛查服务网络。提高孕期出生缺陷的发现率,开展新生儿疾病筛查、诊断和治疗。加强出生缺陷防治知识的宣传力度,提高目标人群出生缺陷防治知识的知晓率。提升各级妇幼健康服务能力,支持各级妇幼保健机构、妇产医院和综合医院的妇产科建设,提升服务品质。深入实施母婴安全五项制度,启动实施母婴安全行动提升计划,保障儿童健康。开展妊娠风险筛查,着力加强各级危重孕产妇和新生儿救治中心的建设与管理。健全出生缺陷防治网络,切实落实三级预防措施,努力为群众提供“怀得上,孕得优,生得安,育得好”的生育全程优质服务。

 

拓展性NIPT助力出生缺陷精准防控,把握产前筛查的关键一环

 

产前筛查是预防出生缺陷非常重要的关卡,也是孕期必做的检测项目,是通过简便、经济和减少创伤的检测方法,从孕妇群体中发现某些先天性缺陷和遗传性疾病,从而进一步诊断和治疗,减少出生缺陷的发生。

 

根据筛查方法的不同,可以将产前筛查分为三大类。

 

第一类是血清学筛查,也称唐氏筛查。通过检测母体血清中妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A),游离β-hCG、甲胎蛋白(AFP)、以及游离雌三醇等血清学指标,并结合孕妇的孕周、年龄、体重等综合计算发病风险,筛选出高危孕妇。有早期联合筛查、中期筛查、序贯筛查、整合筛查等。

 

第二类是无创产前检测(NIPT)。通过测序技术并结合生物信息分析,对孕妇外周血中的胎儿游离DNA片段检测,以评估胎儿罹患常见染色体非整倍体疾病的风险。

 

第三类是基于超声检查的产前筛查。通过超声对胎儿体表及内脏的大体结构进行系统观察,从而发现胎儿是否存在结构异常或其他的先天畸形。

 

其中,NIPT主要针对21/18/13-三体筛查,具有极高的准确性,对21-三体的检出率甚至可以达到99%,假阳性率约为0.2%。相较于血清学筛查,NIPT的检出率、阳性率、阳性预测值有显著的优势,被称为最接近诊断水平的筛查技术。

 

然而,在所有胎儿中,21/18/13-三体发病率仅有0.17%,约占出生缺陷胎儿总数的4%,其他常染色体数目异常、性染色体数目异常以及致病性染色体微缺失微重复综合征等遗传因素也会引起出生缺陷。统计数据表明,性染色体数目异常的总发病率约为0.41%,其他常染色体的总发病率为0.33%,而致病性染色体微缺失微重复综合征的总发病率为0.15%~0.17%,三者总发病率大约是0.89%,远远高于21/18/13-三体的发病率。因此,将目标疾病拓展到除21/18/13-三体之外的染色体异常,具有重要意义。

 

由此,拓展性无创产前检测(NIPT)应运而生。

 

拓展性NIPT是传统NIPT的迭代升级,将检测疾病的种类从常规的21/18/13-三体异常扩展到几十种甚至上百种非整倍体综合征和染色体微缺失微重复综合征疾病,大大提高临床重要染色体结构畸变的检出率。到目前为止,拓展性NIPT在国内的实践已经可以筛查出如22q11.2缺失综合征(DiGeorge综合征)、猫叫综合征、Prader-Willi综合征(PWS,小胖威利综合征)、1p36缺失综合征等罕见的染色体疾病。

 

针对致病性拷贝数变异(pCNV)的产前筛查,拓展性NIPT积累了大量的临床数据和应用经验。数据表明,拓展性NIPT对一定片段大小、一定区域的pCNV具有良好的筛查效果,在筛查胎儿基因组疾病方面已具备临床应用的可行性。而大多pCNV无法通过唐氏筛查、超声和传统NIPT等常规手段检测出来,因此,基于拓展性NIPT进行pCNV的检测具有很高的临床价值,可以提高产前筛查的效能,提高胎儿严重遗传病的检出率,减少缺陷患儿出生。

 

目前,拓展性NIPT结合超声检查是临床检测胎儿异常较为全面的一种产前筛查方式,可以减少不必要的侵入性诊断,对于出生缺陷的防控有重大的意义,在筛查胎儿染色体病方面具备临床应用的可行性。

 

高龄孕妇增加为出生缺陷防控带来新的挑战,推荐进行拓展性NIPT评估风险

 

拓展性NIPT适用于以下几种情况,孕妇血清学筛查临界风险、有介入性产前诊断禁忌症、多次不良孕产史或孕20+6周以上已经错过血清学筛查的最佳时间,但要求评估21/18/13-三体综合征的风险以及胎儿基因组疾病风险的孕妇。

 

近年来,随着三孩政策的落地和初婚初育年龄的增加,高龄孕妇、多产次孕妇数量明显增加,约占15%甚至更高。高龄孕妇生育染色体异常患儿风险增加,以往研究结果显示,40岁女性妊娠后发生染色体异常的概率为1/50,43岁以上女性妊娠后发生染色体异常的概率为1/20,为出生缺陷防控带来新的挑战。

 

我国一般将35周岁以上的孕妇人群定义为高龄孕妇。根据现行的《中华人民共和国母婴保健法实施办法》和《产前诊断技术管理办法》的内容,均建议对预产期年龄超过35周岁的孕妇进行产前诊断。但临床实际情况多样、复杂,一些高龄孕妇怀孕很艰难,有多次流产史或通过辅助生殖助孕的妊娠者,不愿意或不适合进行有创产前诊断,可以推荐其进行拓展性NIPT以评估胎儿染色体异常的风险。

 

高龄孕妇进行拓展性NIPT之前,应接受全面的遗传咨询,明确以下情况并知情同意。第一,孕妇年龄大于35周岁属于产前诊断的适应证,孕妇自愿同意进行产前筛查。第二,告知孕期应该进行胎儿唐氏综合征等常见染色体异常的筛查和诊断,介绍相关疾病的主要表现、发生原因、发生率以及相应的产前筛查和诊断的流程。第三,详细告知拓展性NIPT的检出率、假阳性率、费用、出具报告周期,并提出相应的建议。第四,告知拓展性NIPT是产前筛查技术,不是产前诊断技术,只评估胎儿异常的风险,如果结果显示高风险,后续仍需要进行有创的产前诊断,这一点很重要。第五,简要介绍产前诊断和筛查的不同点,以及产前诊断的过程,相应的获益以及风险。第六,告知即使拓展性NIPT评估为低风险,也不能完全除外胎儿罹患目标疾病的可能,还需要结合后续的产前诊断结果,特别是中孕期超声检查的结果。第七,回答孕妇及其配偶关于产前筛查和产前诊断的相关问题,签署知情同意书。

 

产前是筛查和阻断的唯一节点,单基因遗传病NIPT成为热点话题

 

除染色体异常外,单基因遗传病也是造成出生缺陷的主要遗传因素。单基因病是指由一对等位基因控制的疾病或临床病理表现。根据致病基因所在染色体的不同可分为常染色体遗传病、性染色体遗传病和线粒体遗传病。根据致病基因表现型的不同可将单基因病分为显性遗传病和隐性遗传病。已知的单基因病有8000多种,所有出生人口单基因病的发病率约为1%,其中约80%为新发变异。新发突变并非父母遗传导致,无法通过孕前携带者筛查进行检出,产前是筛查、阻断的唯一时间节点。因此,针对遗传病高风险孕妇开展全面无创产前筛查,无疑是未来的发展方向。

 

但由于单基因病种类繁多,大多罕见,因此仅筛查个别疾病的临床效益并不高,对发病率高表现严重的几种或多种单基因显性遗传病进行组合筛查逐渐成为共识。

 

在常染色体显性遗传病诊断中,软骨发育不全是首个进入NIPT临床实践的单基因病,此外,强直性肌营养不良、亨廷顿病等疾病的NIPT筛查也取得成功。现行的单基因病NIPT多是通过多重数字PCR技术进行单基因病多位点的检测,但绝大多数单基因显性遗传病以新发突变为主,极少存在非常明确的突变位点。因此,固定位点的检测往往会漏检或者漏诊,单基因病筛查需要覆盖致病基因全部功能区,因此,靶向捕获高通量测序是最优的检测方案。

 

对于常染色体隐性遗传病或者X连锁隐性遗传病,由于母亲是杂合子携带者,其NIPT筛查相较于显性遗传病新发突变的筛查难度更大。若采用单倍型基因分析,需要分析大量亲本的SNP数据以揭示其单倍型,并量化母体血液中的等位基因比率。若基于三代测序技术,则不需要分析父母的单倍型,能够直接获得胎儿的单倍型,从技术上攻克隐性单基因病NIPT筛查的难关。

 

此外,有研究表明,对孕妇外周血游离DNA进行全基因组测序,可以发现全基因组范围内的染色体异常,提供更多的筛查结果,有助于提高胎儿染色体异常的检出率。基于高深度全基因组测序的NIPT检测染色体微重复微缺失的阴性预测值可以达到99.9%,然而该技术目前还不具备临床适用性,但随着测序技术的发展,我相信基于高深度全基因组测序的NIPT会到来。

 

总的来说,产前筛查对出生缺陷防控具有重要意义。拓展性NIPT是通过二代测序技术评估胎儿染色体异常的风险,无创且相对安全、准确,筛查病种广,受到医生和患者的认可,成为产前筛查的重要手段。然而,基于二代测序的拓展性NIPT仍然有其局限性,包括检测周期较长,费用较高,存在假阳性和假阴性结果,当检出临床意义不明确的微缺失微重复综合征时,会增加临床医生的遗传咨询难度。但随着测序技术的发展和更多临床数据的积累,相信未来NIPT的检测技术会更加成熟,检测结果更加准确,检测费用降低,报告周期缩短,造福广大医生和患者。

 

【专家简介】


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贺晓菊,复旦大学妇产科学博士、主任医师、硕士研究生导师。南昌大学第二附属医院妇产科产科副主任,产前诊断中心副主任。江西省医学会医学遗传学分会第八届委员会副主任委员,江西省医学会围产医学分会第七届常委,第一届江西省医学会围产医学分会产房安全与助产学组副组长,江西省医学会妇科学分会第十届委员会委员,江西省研究型医院学会围产医学分会第一届委员会常务委员,江西省研究型医院学会中西医结合妇产科分会委员,中国优生科学协会妇儿临床分会委员,中国妇幼保健协会母胎医学分会委员,江西省免疫学会第三届理事会理事,江西省妇幼保健与优生优育协会盆底康复专业第一届委员会常务委员,江西省妇幼保健与优生优育协会母胎医学专业第一届委员会副主任委员。

 

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