化疗和手术是卵巢恶性肿瘤的两个重要治疗手段,目前除极少数早期癌可以单纯手术治愈外,均需辅助化疗。卵巢恶性肿瘤主要包括卵巢上皮癌、卵巢恶性生殖细胞肿瘤和卵巢性索间质肿瘤。
一、 卵巢上皮癌
(一) 外科手术在卵巢上皮癌初始治疗中的作用
越来越多的临床实践和研究资料表明,卵巢癌的初次肿瘤减灭术(Primary Debulking Surgery)对那些能获得最大减瘤目的的患者有益,术后残存肿瘤大小是影响预后的重要因素。初始治疗采用开腹肿瘤减灭术(适合各期肿瘤,包括切除肿块时尽可能保持包膜完整、应切除全子宫及双侧卵巢和输卵管、行网膜切除,如果可能的话,对可疑转移和/或增大的淋巴结应予切除、在适当的条件下应尽最大努力切除肿瘤,争取达到残存肿瘤<1cm。对在广泛分期手术的基础上明确为IA或IC期、分化程度1~3级、要求保留生育功能者,可行单侧附件切除术;对于初始治疗不适合采用手术的Ⅲ/Ⅳ期患者可考虑新辅助化疗(先通过FNA、活检、穿刺活检明确诊断),再进行减瘤术;初次减瘤术如残存肿瘤无法切净,化疗6 周期或化疗,3 周期后可考虑再行减瘤术。
目前临床上如何判断手术的可行性成为影响首选治疗的关键因素。既往大多数临床医生主要依据CT、临床检查等判定手术的可行性,但Nelson 等报道18 例CT 判定为无手术可行性的患者,其中6 例完成了理想减瘤术。Lgnace Vergote等研究报道腹腔镜探查是评价手术可行性和排除其他转移性盆腔肿瘤最理想的方法。
(二) 卵巢上皮癌的一线化疗
在紫杉醇应用于临床之前,有关卵巢上皮癌的一线化疗经大量临床资料和研究表明:
(1) 铂类联合化疗优于非铂类联合化疗;
(2) 顺铂和卡铂之间疗效无区别;
(3)一些证据表明铂类联合化疗优于单药铂类化疗;
(4)含蒽环类药物的CAP(环磷酰胺+阿霉素+顺铂)方案较CP(环磷酰胺+顺铂)方案的生存率要高出5%左右。但因阿霉素的使用同时增加了毒副作用,临床中仍多选择CP方案。
自80 年代后期,紫杉醇和铂类联合应用取得了较好的疗效。美国GOG111 及欧洲癌症研究和治疗组织,经随机分组研究表明,紫杉醇和铂类联合化疗的疗效优于环磷酰胺+顺铂,改善了生存,中位生存期延长了12 个月以上。随后的研究(GOG158 等)表明紫杉醇加顺铂和紫杉醇加卡铂二者之间疗效无区别。目前紫杉醇+铂类联合化疗仍是卵巢上皮癌的标准一线方案。
(三) 新的一线化疗方案的探讨
一线铂类、紫杉类联合化疗的有效率高达80%以上,其中一半以上达到肿瘤完全缓解,但即使达到完全缓解的病人仍有50%~70%复发,使晚期癌症患者的5 年生存率仅为20%左右,多数病人死于肿瘤复发耐药。随着新药的研发,寻找与紫杉醇、铂类无交叉耐药,或减少毒副作用是目前一线化疗方案研究的热点。虽然,至今无一研究有成熟的结论,但初步结果令人鼓舞。SCOTROC 研究组报道了比较多西紫杉醇 75 mg/m2联合伯尔定 AUC 5和泰素 175 mg/m2/3 小时,联合伯尔定 AUC 5治疗1077例Ic~IV期卵巢上皮癌的研究结果,均为每3 周1 个周期,共6 个周期。两组的有效率分别为 66%、62%;无瘤生存期 为15.1 个月、15.4 个月;18 个月生存率分别为 73.5%、76.6%。毒副作用均可耐受,但多西紫杉醇组感觉神经和运动神经病变相对较少(2% vs 8%),但骨髓抑制较重,粒细胞缺乏性发热为10% vs 2%,4度粒细胞缺乏>7天为2% vs 1%,使用G-CSF为10% vs 4% 。Scarfone等于2006 年ASCO 报道,随机分组应用泰素+卡铂联合拓扑替康(1mg/m2 qd 第1~3天),与泰素+卡铂治疗326例Ⅲ-Ⅳ期卵巢上皮癌,二者3 年总生存率无区别(P=0.505 8)。从以上及目前正在进行试验研究的紫杉类和铂类以外的二、三药联合化疗或序贯治疗无一具有完整成熟的结论,且在紫杉类和铂类联合的基础上加入第三种细胞毒类药物的联合化疗毒副作用大,没有明显改善无进展生存期和总生存期。
(四) 腹腔与静脉联合化疗
腹腔化疗在卵巢上皮癌治疗应用已有20余年。近年来,国际上较大的有关腹腔化疗的3 个随机分组研究如下。Alberts等1996 年报道(SWOG和GOG104)顺铂腹腔用药、环磷酰胺静脉用药与二者均静脉用药治疗Ⅲ期理想减瘤术后(残存肿瘤≤1~2cm)患者的Ⅲ期临床随机分组研究结果,顺铂腹腔给药有较高的二探阴性率(47% vs 36%)和较长的中位生存期(49 vs 41 个月),并有肾、神经毒性小等优点,但合并中到重度腹痛症状者较多见。美国GOG 组(Markman,2001 年)报道,523 例残存肿瘤<1cm的卵巢癌患者随机分组为TAX iv + PDD iv,及TAX iv +PDD 100mg/m2 ip,3 周一疗程,腹腔组首先应用卡铂AUC=9(4周重复)2疗程的化疗。两组结果显示,腹腔组无进展期优于静脉组(中位数27.6 vs 22.5个月,P=0.02)。总的生存率亦较好(中位数63 vs 52个月,P=0.05)。Armstrong等2005 年报道美国GOG172 组研究结果,429例术后残存肿瘤<1cm的Ⅲ期卵巢癌患者随机分组,两组第1 天均给予TAX 135 mg/m2 24 小时静滴,一组于第2天给予PDD 75mg/m2静滴,另一组于第2天给予PDD100mg/m2 腹腔注射,和第8 天TAX 60mg/m2腹腔注射;3 周重复,共6 疗程。结果腹腔组与静脉组中位无进展期分别为23.8 和18.3 个月(P=0.05),中位总生存期分别为65.6 和49.7 个月(P=0.03),但腹腔组的神经毒性、血液系统等毒副作用较静脉组明显多见,其中86 例腹腔组患者因化疗毒副作用及置化疗管并发症未能完成腹腔化疗而转为静脉化疗。研究者认为,腹腔化疗技术需进一步改进,以提高患者的耐受性,减少并发症。将腹腔化疗应用在理想的外科切除术患者(残存<1cm)有可能改善生存率。NCCN肿瘤临床治疗指南2007年1月版推荐卵巢上皮癌的一线化疗首选方案为:紫杉醇 175mg/m2,滴注3 小时,卡铂 AUC 5.0~7.5,每3 周重复,共6疗程;备选方案为:(1)泰索帝 60~75 mg/m2,滴注1小时,卡铂 AUC 5~6,每3周重复,共6疗程。(2)对残存肿瘤<1cm的满意减瘤的Ⅲ期患者和Ⅱ期患者予腹腔化疗。紫杉醇135 mg/m2,静脉滴注24 小时,第1 天;顺铂 100mg 腹腔灌注,第2 天;紫杉醇60mg/m2 腹腔注射,第8 天(最大体表面积:2.0m2),每3 周重复,共6 疗程。
二、 卵巢恶性生殖细胞肿瘤
上个世纪80 年代以来,铂类为主的联合化疗方案的应用使卵巢恶性生殖细胞肿瘤治疗(MOGCT)的预后和治疗模式发生了根本性变化。化疗明显改善了预后,有效的化疗为患者保留生育功能提供了可能。联合化疗大大降低了MOGCT的复发率。目前认为恶性生殖细胞瘤中,除Ⅰa 期无性细胞瘤和Ⅰ期Ⅰ级未成熟畸胎瘤不需化疗外,其余各期都应行手术后辅助化疗。过去常用化疗方案包括VAC(长春新碱+阿霉素+环磷酰胺)、PVB(顺铂+长春新碱+博来霉素或平阳霉素)。VAC 方案对Ⅰ期的患者有较高的治愈率(86%),但对于有转移的患者,治愈率不足50%,效果明显落后于BEP(博来霉素+足叶以甙+顺铂)方案。PVB 方案的疗效也优于VAC 方案,但PVB 方案的化疗副反应较BEP方案更重一些。由于BEP方案对晚期及复发性MOGCT的疗效也很好,BEP /EP方案化疗方案已成为90 年代以来,国际上治疗各期卵巢恶性生殖细胞肿瘤的标准一线化疗方案。2006 年FIGO 指南中BEP方案的具体用量如下:博来霉素 10U/d,iv,d1、d8、d15;VP-16 100mg/m2,iv,d1~d5;DDP 20mg/ m2,iv,d1~d5。
关于生殖细胞瘤化疗疗程,目前多为Ⅰ期患者术后常用BEP方案3~4疗程,Ⅱ期以上晚期患者,应根据肿瘤残存情况用4~6疗程;或疗前血清肿瘤标记物阳性,则可在标记物转阴后,再用2~3疗程。二线化疗:虽然采用顺铂为基础的联合方案化疗后,绝大多数早期患者可长期无瘤存活,但晚期、复发患者无瘤存活率仅56%~57%。约近半数晚期复发患者经顺铂为基础方案化疗后肿瘤未控或复发而需采用二线化疗。
经正规BEP或PVB方案化疗失败或复发的病例,要区分是铂类敏感型还是铂类耐药型。初治时化疗有效,且化疗后6个月以上复发者为铂类敏感型,可采用VIP(IFO 1.2g/ m 2×3~5d,iv;DDP 20mg/m 2×5d,iv:VP- 16 75mg/m 2×5 d,iv)方案等行挽救治疗,有效率为25%~36%。治疗中肿瘤进展或治疗结束6周内复发者,表示对铂类耐药,对于复发和耐药MOGCT,目前经验较少。一些新药,如奥沙利铂、紫杉醇、吉西他滨在复发或DDP耐药的男性生殖细胞肿瘤的单药有效率13%~26%,有报道紫杉醇与吉西他滨联合在难治性生殖细胞肿瘤中的有效率为23%。
三、 卵巢性索间质肿瘤
卵巢性索间质肿瘤是来源于性索和卵巢间质的一组肿瘤,预后较好,成人颗粒细胞瘤是这一组肿瘤中最常见的类型。治疗上手术是首要选择。对于要求保留生育功能的患者,在全面分期手术的基础上,没有卵巢外转移时,可仅切除患侧附件。对预后因素的理解是确定术后治疗指征的基础。对于性索间质肿瘤,只有分期是公认的重要预后因素。Evans等报道,ⅠA期的复发风险为9%。对于Sertoli-Leydig细胞瘤而言,分期、组织学分化、分裂指数、异源成份存在与否、肿瘤是否完整具有预后意义。因此,分化差或具有异源成份的Ⅰ期Sertoli-Leydig细胞瘤,或者晚期患者(无论组织学表现如何)都应该被视为术后
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