保留生育功能的宫颈癌手术及手术适应证

　　

　　1987年法国医生Dargent首次应用“经阴道广泛性宫颈切除+腹腔镜淋巴结切除术”治疗早期宫颈癌，并于1994年首次报道了根治性宫颈切除术（radical trachelectomy，RT），开创了宫颈癌患者保留生育功能的新手术理念。根据RT的手术途径不同，可分为以下4类：（1）经阴道广泛性宫颈切除（VRT）。（2）经腹广泛性宫颈切除（ART）；（3）经腹腔镜广泛性宫颈切除（LRT）；（4）机器人广泛性宫颈切除（RRT）。上述RT手术的安全性、有效性及术后妊娠结局均有大量的研究。由于RT需要切除宫颈和宫旁组织，宫颈机能不全导致的继发性流产在所难免。近年来，有学者在尝试更为保守的手术方式，例如采用宫颈锥切（cervical conization）及宫颈切除术（simple trachelectomy）来治疗早期宫颈癌。　

　　2015年版美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南对有生育要求的早期宫颈癌患者的治疗指征如下：（1）ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润（LVSI）者，行宫颈锥切，切缘阴性者术后随访观察；有LVSI者，行RT+盆腔淋巴清扫术。（2）ⅠA2期行RT+盆腔淋巴清扫±腹主动脉旁淋巴结取样。（3）ⅠB1期且肿瘤直径≤2 cm者行RT+盆腔淋巴清扫±腹主动脉旁淋巴结取样。（4）除外小细胞神经内分泌肿瘤、宫颈恶性腺瘤。由此可见，对于保留生育功能的宫颈癌手术仍然有较为严格的适应证。

　　保留生育功能的宫颈癌手术对肿瘤病灶及浸润深度均有限制性要求，但仍然有超过适应证的早期患者（ⅠB2期和ⅡA期）有保留生育功能的强烈意愿。对于这部分患者是否能进行保留生育功能的宫颈癌手术？有学者将关注点转移到先行淋巴清扫评价淋巴结有无转移，通过NACT来扩大RT手术的适应证和改变手术方式。NACT联合保留生育功能的宫颈癌手术这种治疗模式应运而生。但相关研究报道有限，其手术安全性、可行性及妊娠结局尚不明了，多数学者仍认为肿瘤直径＞2 cm是RT的禁忌证。

　　

NACT在宫颈锥切或宫颈切除术中的应用

　　

　　2008年Maneo等评价NACT联合手术治疗保留生育功能的ⅠB1期宫颈癌患者的疗效，评估了51例未生育的，肿瘤直径≤3 cm，年龄≤40岁，没有宫旁及淋巴结转移的患者。鳞癌采用TIP方案（卡铂75 mg/m2，紫杉醇175 mg/m2，异环磷酰胺5 g/m2），腺癌采用TEP方案联合化疗3个疗程，再进行冷刀锥切术和盆腔淋巴结切除术。中位随诊时间69个月，没有复发病例。9例患者尝试妊娠，6例患者有10次妊娠，9例分娩活婴，1例患者孕早期流产。文献指出，NACT可缩小肿瘤，宫颈锥切可避免RT对宫颈和主韧带的切除，降低流产率，并可观察到该种治疗的成功妊娠。Salihi等研究了11例宫颈癌患者，10例ⅠB1期，1例ⅠB2期，先进行淋巴结切除，而后NACT，继而宫颈锥切，NACT方案为紫杉醇+异环+卡铂或者是紫杉醇+卡铂。并观察了术后肿瘤缓解率和妊娠结局，得出的结论是：NACT联合宫颈锥切有望成为ⅠB1期患者的治疗方式，但仍需大样本的研究以确定其可行性。

　　在文献中可以看出，NACT在宫颈锥切或宫颈切除术中的应用范围在逐渐扩大，肿瘤直径不再局限于≤2cm，而且开始应用于有深间质浸润的患者，也得到了较好的妊娠率。Robova等对肿瘤病灶直径＞2 cm或有深间质浸润的宫颈癌患者进行了保留了生育功能的手术。28例患者接受了NACT，鳞癌患者采用顺铂+异环磷酰胺，腺癌患者采用顺铂+阿霉素，其后接受腹腔镜淋巴结切除术和单纯宫颈切除术。淋巴结阳性进行根治性子宫切除术。4例患者术后复发，其中2例死于该病。20例患者保留了生育功能，10例患者成功妊娠，8例患者分娩10名婴儿（6名足月和4例早产分娩），1次早孕流产和2次孕中期流产。Slama等在研究中对肿瘤直径＞2 cm或浸润间质＞2/3的早期宫颈癌患者进行NACT，然后再进行单纯宫颈切除或宫颈锥切术。虽然44例患者中有32例成功实施了完全的保留生育功能手术，11例患者进行了单纯宫颈切除术，21例患者进行了宫颈锥切，其中9例（28.1%）进行了NACT。随访观察到6例妊娠，5例分娩，但也有6例患者复发。作者认为这些NACT的患者即使术后完全缓解，也仍有复发的高危因素。

　　任何一种治疗方式均有利弊，宫颈锥切或宫颈切除术无宫旁组织切除，理论上更好的保留了患者的生育功能，可以降低流产率。但是对于那些需要接受NACT的宫颈癌患者而言，本身就存在复发的高危因素，手术范围过于局限化、缩小化，对于控制肿瘤仍不是首选的方案。当然各种研究仍然在不断的尝试阶段，就目前而言，保留生育功能的宫颈癌手术仍然是以根治性宫颈切除应用更为恰当。

　　

NACT在RT中的应用

　　

　　RT手术的问世改变了长期以来宫颈癌的治疗理念，它不仅保留了患者的生育能力，而且更为微创化、个体化、人性化。2011年NCCN指南将“保留生育功能的根治性宫颈切除术”修改为“根治性宫颈切除术”，这意味着手术的适应证不再局限于那些要求保留生育的患者，对于其他有需求患者，RT都应该是可以选择的手术方式。我国RT起步比较晚，事实上，RT+盆腔淋巴清扫基本已成为ⅠA2~ⅠB1期（肿瘤直径≤2 cm）有生育要求宫颈癌患者的标准术式。RT得到越来越多患者和医生的青睐，手术需求者日益增多。可以期待，NACT将在扩大RT手术适应证的过程中发挥重要作用。

　　有关NACT联合RT治疗宫颈癌可以查阅到大量的文献，早在2006年，Plante等就探讨过NACT联合保留生育功能的手术对局部晚期宫颈癌的应用价值。2011年Marchiole等进一步探讨对巨块型宫颈癌患者进行了保留生育功能手术的安全性和可行性，结果提示所有患者均化疗有效，并有成功妊娠的结局。传统观念认为直径2~5 cm的肿瘤不适宜保留生育功能，但NACT后病灶体积缩小使保守手术成为可能。Vercellino等报道认为，先期行淋巴清扫可以确定有无复发高危因素。对于宫颈局部肿物直径＞2 cm拟保留生育功能者，NACT+RT是安全的，但前提必须先行手术确定有无淋巴结转移。Yao等收集了11例接受了保留生育功能的宫颈癌手术患者资料，9例鳞癌，2例腺癌。1例患者ⅠA2期，10例患者ⅠB1期，所有患者NACT 1~2个疗程，再接受RT+腹膜后淋巴清扫术，随访时间24.4个月，均无肿瘤复发，术后7例患者尝试妊娠，2例患者观察到3次妊娠。文献结论普遍认为，NACT联合RT手术，治疗有生育要求的早期宫颈癌患者及其在生育和妊娠的结果是令人满意的。

　　由此看出RT的手术适应证在NACT的作用下不断扩大，肿瘤大小、深间质浸润均可以通过NACT来控制病情。但是绝大多数学者主张淋巴结阳性的宫颈癌患者不适合行保留生育功能的手术，这也是RT手术最早的原则之一。但已有文献提出，淋巴结阳性的患者可以通过延长NACT的疗程数来达到目的。Estevez等报道了对肿瘤直径＞2 cm的宫颈癌患者行保留生育的手术，5例患者先行腹腔镜盆腔及腹主动脉旁淋巴清扫，阴性者进行NACT，而后再行保守手术。4例患者术前接受了以顺铂为主的化疗，其后行RT或单纯宫颈切除。其中1例患者淋巴结阳性，NACT进行了3个疗程化疗。2例患者完全缓解，1例患者部分缓解。随访中位数是20.5个月，没有病例复发。　

　　除了静脉化疗，动脉介入NACT也取得了良好的效果。2012年Tsuji等报道了动脉化疗联合RT治疗巨块型的宫颈癌，并成功妊娠及剖宫产成功分娩。同年Tsubamoto等应用经动脉化疗联合VRT治疗39例ⅠB2~ⅡB期宫颈癌患者，其中7例保留了生育功能，虽术后无病例尝试妊娠，但有3例巨块型宫颈癌患者在保留生育功能的手术后获得了长期无瘤生存。说明子宫动脉化疗可使得局部晚期宫颈癌获得病理上的完全缓解。Lu等[9]应用动脉化疗联合LRT治疗病灶直径＞2 cm的ⅠB1期宫颈癌，也获得了良好的肿瘤缓解率和妊娠率，但出现治疗后绝经的病例。新辅助动脉内化疗联合LRT为肿瘤直径＞2 cm的ⅠB1期宫颈癌保留生育功能提供了可能，但卵巢保护需要进一步探讨。

　　RT手术的切除范围更符合肿瘤的治疗原则，这也是为什么RT自问世后就得以广泛的接纳和应用。虽然RT在国内尚未普及，但国外研究的热点已将NACT越来越多的应用于宫颈癌患者，以扩大RT的适用人群。可以从文献中看出，NACT对宫颈癌是有效的，尤其对缩小病灶效果显著，为RT的实施提供了可能，似乎对妊娠结局也无不良影响，但其安全性有待于进一步验证。

　　

NACT应用于保留生育功能的宫颈癌手术尚存的问题

　　

　　有关NACT与保留生育功能的宫颈癌手术联合治疗的报道已屡见不鲜，但NACT及保留生育的宫颈癌手术仍然面临多种挑战。例如：有关RT术后宫颈机能不全如何预防？目前是否有成熟的推荐的NACT方案？化疗期间如何进行卵巢功能的保护？NACT对妊娠的影响如何？这种联合治疗模式远期效果是否安全？　

　　RT手术后妊娠要面临流产、早产的风险，因为更易发生胎膜早破或绒毛膜炎。Jolley等回顾性的分析了1994年至2007年的有关RT的文献，检索PubMed、Medline和Embase数据库，关键词为“根治性宫颈切除术、妊娠或生育率”。共纳入14项研究，结果显示，根治性宫颈切除术后约40%的女性妊娠，足月分娩率达到25%。成功的妊娠结局大多都进行了宫颈环扎术。可见宫颈环扎在RT手术后预防流产或早产的显著作用，可有效改善妊娠结局。Kim等在2014年观察了经腹宫颈环扎术对36例行VRT手术治疗的早期宫颈癌患者，共获得了10次分娩。有趣的是，文中提到宫颈环扎术后仍有胎膜早破的失败病例以及19周宫颈环扎的失败病例。但作者仍得出以下结论：RT后进行经腹宫颈环扎起到预防子宫颈扩张和胎膜早破的作用，但应在妊娠前或妊娠早期进行。

　　保留生育功能的宫颈癌术前NACT目前没有成熟的推荐方案，综合既往的文献，NACT的方案应该还是以铂类为主的联合化疗。但方案的选择应该符合有效、对生育功能无不良影响的原则。

　　Lu等应用动脉化疗联合LRT治疗病灶直径＞2 cm的ⅠB1期宫颈癌，其中1例患者治疗后绝经，引发了化疗过程中卵巢保护的问题，尤其是对接受保留生育功能的宫颈癌术前NACT的患者。闭经的风险主要与患者年龄、化疗药物的类型和持续时间以及卵巢的血供特点有关。到达卵巢的化疗药物会导致原始卵泡的损伤，细胞毒性药物对卵巢组织的损伤是不可逆的，NACT应该选择低危或中危的药物。另外促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）已被大量的研究证实对预防卵巢功能早衰是有益的，如今也被应用于妇科恶性肿瘤的化疗中。对于那些希望保留生育功能的宫颈癌患者术前NACT，卵巢功能保护显得尤其重要，GnRH-a可能会在未来的研究中得到更为广泛的关注。

　　

结语

　　

　　（1）首先NACT联合根治性子宫颈切除术保留患者生育功能的治疗方式只适用于子宫颈鳞状细胞癌和腺癌。对小细胞癌、神经内分泌癌、癌肉瘤等特殊类型应该是绝对禁忌。

　　（2）建议先施行腹腔镜下盆腔淋巴清扫±腹主动脉旁淋巴结取样，确定淋巴结阴性再进行NACT，然后才行根治性子宫颈切除+子宫颈环扎。

　　（3）NACT的方案建议鳞状细胞癌采用TIP方案（卡铂75mg/m2，紫杉醇175 mg/m2，异环磷酰胺5 g/m2），腺癌采用TEP方案（卡铂75 mg/m2，紫杉醇175mg/m2，表阿霉素80 mg/m2）联合化疗2-3个疗程。

　　（4）化疗方式建议采用静脉化疗，动脉栓塞化疗可能影响卵巢功能。根据手术后病理情况，如有高危因素可考虑术后追加化疗。

　　（5）化疗过程中可考虑应用GnRH-a。大量研究证实GnRH-a对保护卵巢功能、预防卵巢功能早衰都是有益的。

　　（6）宫颈机能不全的防治，大锥切和单纯子宫颈切除可能会降低流产的发生宫颈机能不全的发生率，但是增加了术后复发的风险，不建议采用。根治性子宫颈切除同时进行子宫颈环扎是目前最优的术式，据报道妊娠率在40%~60%，足月分娩率大约25%。（6）根治性子宫颈切除术保留患者生育功能的治疗方式问世至今不过20余载，甚至在国内还没有得到广泛的应用，严格掌握指征其安全性是得到肯定的。NACT联合根治性子宫颈切除术用于超指征早期子宫颈癌患者保留生育功能的治疗方式，也只是最近几年有所报道，近期效果令人振奋，远期效果有待进一步长期观察研究。因此，临床上要采用此治疗方式，必须尽到医生的告知义务，与患者和家属进行充分沟通后，方可实施。

　　（7）加强手术后随诊观察，及早发现异常情况，及早改换治疗方式，追加治疗。


　　总之，保留生育功能的宫颈癌手术对肿瘤的病灶大小、浸润深度、病理类型、淋巴结转移与否均有严格的限定。NACT的应用扩大了此类手术适应证，使得更多的医生和患者看到了保留生育功能的曙光。但由于研究时限较短，相关报道文献仍然有限，其可行性、安全性、有效性仍有待于进一步的经验积累。由此而延伸的种种问题期待更多的研究结果。