携手雅培走进WCRPL 2021 | 赵爱民教授带您一起关注当前复发性流产研究遗漏或国际指南差异

世界复发性流产大会（WCRPL）作为针对复发性流产相关主题进行专门研讨的国际性学术会议，受到了世界各地产科和生殖医学专科医生及相关研究人员的高度重视。2021年9月12日至13日，第五届世界复发性流产大会（WCRPL）以网络视频的形式隆重举办，为世界同行提供了了解领域内前沿研究和互动交流的平台。

为帮助国内妇产科医生第一时间洞悉第五届WCRPL上的精华学术内容，分享领域内的学术热点与最新进展，妇产科在线携手雅培（Abbott）邀请到上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科主任、仁济生殖免疫诊疗中心主任赵爱民教授对本届大会的重要讲题和学术精粹予以报道。

一. 有关第五届WCRPL

复发性流产的病因复杂多样且缺乏特异性临床表现，对其的诊断和治疗面临着巨大挑战。近年来，学界对复发性流产的病因、机制和治疗较前有了更深入的研究，取得了不少新进展。

第五届WCRPL主要围绕复发性流产研究和临床实践中的关键问题设置讲座和讨论，正如大会主席、以色列Soroka大学医学中心产科Asher Bashiri教授，大会联合主席、丹麦哥本哈根大学医院复发性流产诊所Henriette Svarre Nielsen教授在大会欢迎致辞中所说，2021年第五届WCRPL是获得关于复发性流产主要领域研究和临床实践最新进展、最先进信息的最佳场所，它也给参会人员机会就有争议的问题进行辩论，并以自己的声音作出贡献。

 大会主席Asher Bashiri 教授（右），大会联合主席Henriette Svarre Nielsen 教授（左）。

本届大会包含了特邀演讲、辩论、案例分享以及与参会医生的公开讨论，来自世界各地从事复发性流产临床实践和学术研究的引领者聚集在一起，在复发性流产的各个维度上进行最新进展的分享和思想的碰撞，例如，讨论当前复发性流产国际指南的差异，总结学界在复发性流产研究中的遗漏之处，分析原因不明的流产病因，探讨流产的遗传、基因组、分子及细胞机制，开展流产的一站式超声评估，回顾复发性流产患者的孕激素及免疫治疗进展等等。

二. Henriette Svarre Nielsen教授：我们在复发性流产研究中遗漏了什么？

在9月12日的会议上，大会联合主席、丹麦哥本哈根大学医院复发性流产诊所Henriette Svarre Nielsen 教授在视频演讲中引用最新数据，概述了在复发性流产研究中被遗漏和忽视的多个关键问题。

今年4月，《柳叶刀》杂志发表了一篇观点最有力、最明确的有关流产的述评。长久以来，流产的影响被最小化，而且流产经常被忽视。医学上缺乏进展的现状令人震惊。目前普遍接受的观点是，不是所有的流产都是可以避免的，但其影响就像是痛经和绝经等其他女性生殖问题一样，对流产采用最低限度的医疗干预措施更多是观念上的，而非基于循证医学证据。告诉患者“再试一次”的时代已经一去不复返了。可以说，这是迄今最令人耳目一新、最有威望的述评之一。

关于流产方面的知识欠缺，有多方面的原因。首先是错误地认为流产是自然规律，是质量控制和保证。只有健康的宝宝才能出生确实是一种重要的机制，但不太可能适用于所有的流产。其次，仅仅关注女性的情况。事实是，越来越多的证据表明，男性伴侣在妊娠失败中扮演着重要的角色。其次，缺乏体外和动物模型也是研究进展缓慢的重要原因。

2021年关于流产的最新数据，《柳叶刀》杂志发表的一项研究估算，全世界每年至少发生2300万起流产，约占所有妊娠的15%。2006年的一项研究中，在hCG阳性的251例患者中，孕7周时仍怀孕者仅74.5%，活产率为70.9%，流产率高达29.1%。2012年的一项相似研究得出的流产率同样达到27.6%。甚至更早，《新英格兰医学杂志》发表的一项研究对200例女性进行为期9个月的每日尿液测量，结果是31%的患者最终流产。基于这些数据，Nielsen教授强调了不能忽视生化妊娠的论点，不仅要关注子宫妊娠，生化妊娠同样重要，一样会出现流产。研究显示，非可视化妊娠丢失对原因不明的流产有重要的预测意义。

Nielsen教授表示，复发性流产与之后1~2年甚至20年的其他疾病发病相关。例如在流产后早期产科并发症较多，而心血管疾病、糖尿病、哮喘、精神疾病等在流产后约10~15年才出现。有研究发现，经历过3次流产的患者，其后罹患2型糖尿病的风险增高71%。至于流产对精神健康的影响，复发性流产患者通常面临着过大压力，发生中重度抑郁症的风险达到对照人群的5.5倍。

流产同样对女性患者的配偶产生巨大影响。例如，有男性表示，流产是他一生中最艰难的经历，甚至比失去父亲更糟糕。更多关于流产的知识以及随后的个体化预防和治疗措施不仅会带来期望中的宝宝，也可以减轻长期的身心伤害。由于流产的发生率如此之高，流产率即使是很小的下降，绝对数量也是很大的。例如，如果能将流产减少5%~10%，将对家庭和社会带来巨大的积极影响，特别是对过低生育率的国家。

哪些流产是可以避免的？迄今规模最大的一项临床研究（8319例）发现，在过去40年中DNA非整倍体增加了50%~60%，这一增长主要是由于母亲年龄增大。一般认为，通过纠正母体的排异原因，如免疫、内分泌和凝血等病因，整倍体流产是可以预防的，而非整倍体流产是不可避免的。回顾过去，学界忽略了对流产胚胎的分析。之所以没有明确流产的病因，主要是因为染色体核型分析既昂贵又难做。随着DNA分析技术的普及，这一爆炸性的行业显示出巨大的潜力。off-DNA方法有可能用于胚胎诊断，而不需要胎盘组织。

早在2015年，社会各界就强调了夫妻双方都需要关注流产，而不仅仅是女性关注。然而，在既往对复发性流产的病因筛查中忽视了男方因素。多项系统综述和荟萃分析的研究提示，精子DNA断裂与复发性流产之间有很强的相关性。精子DNA断裂很可能是导致流产的重要原因，尤其是原因不明的复发性流产。人类研究表明，健康的生活方式干预可以改善精子质量，男方对此有更多的需求。

Nielsen教授在最后的小结中称，对于复发性流产的研究，我们需要在过去三四十年的研究基础上建立平台，并充分利用这一平台，召集研究者聚在一起，聚焦于精准的病因分析、诊断、预后判断及治疗等方面。我们需要全球视角，计划更大规模的资助，更多开展多中心研究。将这些措施结合起来，才有可能降低流产率，帮助生育更多的宝宝，减少准父母长期的身心并发症。

三. Bettina Toth教授：概述当前复发性流产国际指南的差异

在9月13日的会议上，奥地利因斯布鲁克大学妇科生殖内分泌学系Bettina Toth教授概述了当前多份复发性流产指南之间的差异，包括欧洲人类生殖及胚胎学会（ESHRE）、德国/奥地利/瑞士妇产科学会（DGGG / OEGGG / SGGG）、美国生殖医学会（ASRM）、英国皇家妇产科医师学会（RCOG）指南。

（一）复发性流产的定义

各国及各地区对复发性流产的定义各不相同。WHO将其定义为连续3次及以上的<20孕周流产；ESHRE定义为2次及2次以上的流产；德奥瑞指南定义为连续3次及3次以上的流产；ASRM定义为2次及2次以上的流产（经超声或组织病理学证实的妊娠）；RCOG定义为连续3次及3次以上的流产。

有研究者调查了不同年龄段女性流产次数的情况，认为复发性流产的定义如下，在<35岁女性中校正其他因素如超声或组织病理学证实的妊娠、自身免疫疾病、解剖异常或其他现有危险因素后的2次及2次以上的流产；在>35岁女性中连续3次及3次以上的流产。

（二）危险因素的诊断与处理

已确定的复发性流产的危险因素包括染色体畸变、解剖异常、内分泌失调、凝血改变、免疫危险因素等。

01  染色体畸变

有数据显示，在复发性流产患者中，随着流产次数增多，染色体畸变率下降，逐渐趋于正常。那么，染色体核型分析到底值不值得复发性流产患者去做呢？

夫妇染色体分析

ESHRE指南推荐只有遗传风险增加时才做染色体分析；

德奥瑞指南推荐显微镜下夫妇双方染色体分析；

ASRM指南和德奥瑞指南推荐相同；

RCOG指南也推荐显微镜下夫妇双方染色体分析，但只有当流产物证实有染色体结构异常时才推荐。

胚胎染色体分析

ESHRE指南不推荐对流产物进行染色体分析；

德奥瑞指南认为流产物染色体分析可以选择；

ASRM指南没有提及相关内容；

RCOG指南建议在第3次流产时对流产物进行染色体分析。

总的来说，染色体分析可能帮助流产夫妇成功求子。

另外也有研究认为，精子DNA断裂也与复发性流产有关。

对于染色体畸变流产的治疗，主要借助PGT-SR/A/M技术。PGT-SR是指植入前染色体结构重排基因检测；PGT-A是指植入前非整倍体基因检测（PGS）；PGT-M是指植入前单基因遗传病检测（PGD）。但一些研究数据显示，相比正常妊娠，PGT技术并没有表现出显著的活产率改善。ESHRE、德奥瑞、ASRM以及RCOG指南均不推荐PID/PGT-A治疗。Toth教授结合文献数据指出，只有流产夫妇在有已知的染色体畸变时才推荐考虑PGT治疗。

02  解剖异常

解剖异常的诊断

ESHRE指南推荐三维超声，考虑SHG、HSG和MRI；

德奥瑞指南推荐超声、HSC；

ASRM指南推荐SHG、HSG，考虑HSC、MRI、三维超声；

RCOG指南推荐超声、HSG，考虑HSC+LSC、三维超声。

解剖异常的治疗

ESHRE指南认为纵隔切除术、子宫肌瘤或息肉切除、宫内粘连松解术的数据不足；

德奥瑞指南推荐纵隔切除术、宫内粘连松解术、粘膜下子宫肌瘤切除术、息肉切除术；

ASRM指南推荐纵隔切除术；

RCOG指南认为纵隔切除术的数据不足。

03  内分泌功能异常

甲状腺功能异常的诊断

ESHRE、德奥瑞、ASRM和RCOG指南均推荐甲状腺检查，监测TSH。

催乳素检查

ESHRE指南推荐有典型症状时进行检查；

德奥瑞指南无相关内容；

ASRM指南推荐检查高催乳素血症；

RCOG指南认为目前数据不一致。

血糖检查

ESHRE和RCOG指南没有推荐血糖水平检查；

德奥瑞和ASRM指南推荐血糖水平检查。

多囊卵巢综合征（PCOS）检查

ESHRE和RCOG指南没有推荐PCOS或高雄激素血症检查；

德奥瑞指南推荐PCOS或高雄激素血症检查；

ASRM指南认为PCOS或高雄激素血症检查仍有争议。

甲状腺功能异常的治疗

ESHRE、德奥瑞、ASRM和RCOG指南均推荐治疗至TSH<2.5。

糖尿病治疗

ESHRE、德奥瑞、ASRM以及RCOG指南均认为糖尿病患者应将血糖控制到正常范围，都没有推荐二甲双胍治疗糖耐量减低者。

04  易栓症（血栓前状态）

易栓症的诊断

ESHRE指南没有推荐遗传性易栓症的筛查（除非有其他危险因素和研究目的）；

德奥瑞指南只推荐对有血栓栓塞事件风险的女性进行凝血因子ⅤLeiden突变、凝血酶原基因突变及抗凝血酶、蛋白C和蛋白S活性的测定；

ASRM指南只推荐对有血栓栓塞事件个人史和家族史的女性检查；

RCOG指南对复发性流产女性没有明确的相关推荐。

易栓症的治疗

ESHRE指南推荐遗传性易栓症患者进行抗凝治疗（仅用于母亲和研究中的血栓预防）；

德奥瑞指南推荐遗传性易栓症患者进行抗凝治疗（用于母亲的血栓预防）；

ASRM指南没有对复发性流产患者的明确推荐；

RCOG指南认为复发性流产和易栓症女性二级预防中使用肝素抗凝治疗的数据不足，因此没有相关推荐。

05  免疫危险因素

这里将自身免疫因素与所有的免疫危险因素区别开来。对于抗磷脂综合征患者，四份指南均推荐检测抗体，治疗推荐阿司匹林和肝素，替代疗法可以用于放弃妊娠的女性；至于糖皮质激素及其他的免疫调节疗法，目前认为只能用于临床研究中。

06  慢性子宫内膜炎

对于慢性子宫内膜炎患者的治疗，一线推荐多西环素100 mg治疗14天（应答率70%~96%）；二线推荐环丙沙星+甲硝唑。治疗后特发性不育、RIF、复发性流产夫妇的活产率升高。

07  自然杀伤细胞

对于自然杀伤细胞引起复发性流产的机制及其诊治，目前仍然缺乏证据和指导意见。

（三）小结

这几份国际指南的差异主要涉及指南专家组的构成（包括不同研究领域的妇产科专家或医生）、制定过程（会议结构、投票程序、最终建议）和定期更新（无更新或定期更新）。这些差异导致了指南建议的不同，而一些偏倚或偏见的存在也可能对医疗保健系统产生较大的影响。

专家简介

赵爱民 教授

赵爱民，医学博士、教授、主任医师、博士研究生导师，现任上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科主任，仁济生殖免疫诊疗中心主任，是国内著名的妇产科学和女性生殖免疫学专家。

主要学术任职：中国复发性流产诊治精英联盟主席、中国免疫学会生殖免疫分会副主任委员、妇幼健康研究会生殖免疫专业委员会副主任委员、国家卫生应急处置指导专家、卫生部妇科内镜推广专家委员会委员、上海市医学会妇产科分会委员、上海市免疫学生殖免疫分会委员、上海市妇科肿瘤重点实验室学术委员会委员、《中华妇产科》杂志通讯编委、《中国实用妇科与产科》杂志、《实用妇产科》杂志、《Frontiers in Medicine》、《Frontiers in Surgery》Editorial Board of Obstetrics and Gynecology、《Am J of ReprodImmunol》等多本杂志的编委和审稿专家。

赵爱民教授长期从事妇产科的医疗、教学、科研及管理工作，具有丰富的临床经验，尤其擅长反复自然流产、妇科良恶性肿瘤的综合诊治和妇科微创手术以及院内VTE的防治。主要研究方向：妊娠免疫耐受机制及相关疾病的诊断与治疗，建立了一整套有关免疫异常、PTS（血栓前状态）等有关的反复流产患者免疫学病因、凝血功能异常的筛查、诊断、治疗以及孕期监测方案。发表学术论文100余篇，牵头制定了《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》、《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》，《自然流产诊治中国专家共识2020版》，并参与制定有关反复流产诊治中国专家共识2个。研究成果曾获得省部级科技进步奖5项，国家科技进步奖1项。